诺奖110年：光彩洋溢的道路

作者：北京大学第一医院 赵轶国 来源：中国医学论坛报 日期：2011-10-14

近一百多年来，生命科学的发展可以用突飞猛进来形容。自1901年开始，一年一度颁发的诺贝尔生理学或医学奖（下简称诺奖）较为完整地记述了上世纪至今生命科学领域取得的重大进展。

回顾110年来诺奖荣誉殿堂上那些激动人心的事件，便可大致厘清现代医学高歌猛进的主线脉络。那些为了人类健康事业孜孜以求的科学巨匠们的名字，也与这一科学界的最高荣誉一起为人们所长久铭记。

1.诺奖初始之路：病原生物学的深刻影响

初期诺奖多与传染病防治相关

19世纪末，病原生物学的兴起在初期的诺奖评选中仍产生着余波。

1902年，英国的罗斯（Ross）以发现疟疾传播的机理获奖；1905年，德国大科学家科赫（Koch）因发现结核病的病原而获奖；1907年，拉弗兰（Laveran）以发现疟原虫和原虫致病而获奖。此外，首届获奖的贝林（Behring）也是因为发现抗毒素血清可以治疗白喉而折桂。这些成果均与传染性疾病的防治有关。

初期诺奖评审更重视医疗技术的应用

在这一时期，消化生理学、眼的屈光学、内耳前庭系统的生理学和神经系统构造等领域均取得了一定的进展。这表明，此时的医学研究方法仍主要基于对个体的观察，人们对人体结构和功能的认识还处于继续完善的阶段。

值得一提的是，在该时期，科克（Kocher，1909）和卡雷尔（Carrel，1912）两位外科医师分别因其精湛的甲状腺手术技巧和独特的血管缝合技术而获奖，这种类型的表彰在整个医学奖的颁发历史上实属罕见。这说明，该时期诺奖的评审标准更加重视医疗技术在实践领域的应用效果，奖励项目也与临床的关系较为密切。

初期诺奖得主多为学术巨匠

在诺奖评选的最初20年间，获奖者往往是大科学家和学术巨匠。除了上面提及的科赫外，俄国人巴甫洛夫（Pavlov，1904）、德国人欧立希（Ehrlich，1908）等均是享誉世界的杰出人物。他们的共同特点是，除了在所获诺奖涉及的领域涉猎颇丰外，在其他领域亦是卓有建树。

例如，除发现结核杆菌外，令科赫更为知名的也许应该是他的“科赫法则”（编者注：该法则是一套验证微生物与疾病间关系的规则，包括以下4方面：① 在所有罹患某种疾病的患者中，均可发现一定量的某种微生物，而正常者无该微生物；② 该微生物必须可从患者体内分离出来，且可在培养基中获得纯培养；③ 培养的微生物接种给健康者可致病；④ 自被接种试验者体内可再次分离出该微生物，且证实与最初的微生物相同）；巴甫洛夫虽然因在消化生理学方面的成就而获奖，但他后来提出的“条件反射”理论则更让世人津津乐道；欧立希则先是错失了首个诺奖（编者注：由于贝林的欺诈行为使其独获首个诺奖），后来又以免疫学理论赢回了本该早已属于他的荣誉，而后其所研发的第606号化合物[编者注：即治疗梅毒药物砷凡纳明（salvarsan）]的大放异彩，则使得欧立希成为公认的化学疗法之父。

这些大学者的涌现说明，在当时的科学研究中，个人的天赋和努力仍然占据主导地位。

2.诺奖探索之路：医学与自然科学的交叉

物理及化学等手段的介入

1922年的诺奖被授予了希尔（Hill）和梅耶霍夫（Meyerhof）。两人获奖的成果是，分别以不同的研究方法探讨了肌肉收缩的生理。从肌肉收缩产热的规律出发，希尔测定了肌肉在不同运动时相的产热量，从而推断出肌肉运动后氧债的存在和乳酸氧化的可能性；梅耶霍夫则从测定肌肉收缩时氧耗的角度入手，分析了乳酸的产生和去路。

两位学者一个以物理方法研究生理现象，另一个则以化学手段对生理现象进行定量分析，最终结果却是殊途同归、相互印证。这可谓物理学和化学方法应用于医学研究的绝好例子。

1924年，荷兰科学家爱因托芬（Einthoven）以发明心电图而获得诺奖。其实，爱因托芬发明的并非心电图机，而是一个高灵敏性的弦线式电流计。有了这种电流计，体表的微弱电流变化才能够被记录下来。爱因托芬将其应用于人体，并初步解释了心电图波形的某些意义，从此后电生理学才逐渐成为人们关注的热点。

随后，神经冲动的化学性传导（1936）、肾上腺皮质激素的结构和功能（1950）、糖原等能源物质的催化转化（1947）等类似的研究手段和成果纷纷登上诺贝尔领奖台。学科交叉丰富了医学的研究内容，同时也为诊断和治疗提供了新思路。人类对自身的了解较之既往又向前迈进了一步。

传统的医学研究亦有重大突破

在上世纪前半叶，除上述物理及化学等自然科学的介入对医学发展的推动外，单纯的医学研究也取得了令人瞩目的进展，例如胰岛素（1923）、不同种类的维生素（1929、1937、1943等）、血型（1930）等的发现，神经元（1932）和不同种类神经纤维功能（1944）的研究等。而这些成果至今在临床上依旧发挥着重大作用。

3.诺奖发展之路： 抗生素的发现和免疫学成就

抗生素使人类面对感染性疾病时变得更主动

1945年的诺奖授予了英国科学家弗莱明（Fleming）等3人，以表彰他们为青霉素的发现和应用所做的工作。

青霉素是人类发现的首个抗生素，其为医学领域带来的影响难以估量。由于其所带来的神奇疗效，促使人们孜孜不倦地寻求更多更有效的抗生素类药物。1952年，链霉素的发现者也获得了诺奖。至今，人类还在抗生素的升级换代与致病微生物的耐药和变异之间苦苦寻求出路。

抗生素的出现使人类在面对感染性疾病时变得更为主动。在此之前，虽然已有数种抗微生物药物问世，但均因疗效或副作用等原因而不能令人满意（磺胺类药物发现者于1939年获奖）。在更早的过去，人类几乎是赤手空拳在与病原微生物搏斗，生存还是死亡往往只能取决于患者的免疫系统。正是由于这个原因，贝林发现的抗毒素血清才显得那么令人鼓舞。

免疫学方法成为医学研究的重要工具

从贝林开始，免疫学的研究就从未间断。

诺奖评审委员会慷慨地将1901（发现抗毒素血清治疗法）、1908（免疫侧链理论和细胞吞噬作用）、1913（过敏反应）、1919（发现补体）、1960（获得性免疫耐受）、1972（抗体的化学结构）、1980[人类主要组织相容性复合体（MHC）及免疫系统遗传学]、1984（抗原抗体选择学说及单克隆抗体技术）、1987（抗体多样性的机理）和1996（细胞介导免疫防御的特异性）等年度荣誉颁发给了上述免疫学成果的创造者，可见该领域的进展是多么迅猛和令人重视。

免疫学的研究方法也不再局限于自身，而成为临床诊疗、病理学、细胞学、肿瘤学和分子生物学等多学科的重要工具。

4.诺奖崎岖之路：肿瘤学与病毒研究

人们很早就认识了癌症。终末期癌症患者的痛苦促使科学家们不断寻求癌症的病因以及对抗这种恶魔的方法。但，肿瘤学领域的诺奖之旅却并不顺利。

肿瘤学首项诺奖竟是个错误

1907年，丹麦人菲比格（Fibiger）声称发现了一种线虫，该寄生虫可导致小鼠发生胃癌。由此，人们认为癌症的病因似乎被找到了，微生物致癌学说一度引起了世人的广泛关注。

1926年，菲比格凭此发现获得了诺奖。然而，这次颁奖后来却被证实是一个错误。菲比格发现的小鼠“胃癌”实际上并非癌症，而是寄生虫感染合并维生素A缺乏所致的症状。肿瘤学研究者斩获诺奖之旅出师不利。

这次错误的授奖使诺奖评审委员会对肿瘤学成果的评估变得小心谨慎。尽管美国人劳斯（Rous）在1911年就发现了某些肿瘤的“传染性”（其实为病毒所致），但直到1966年，他才因发现致癌病毒而获得了诺奖，前后竟花费了55年！当然，在这期间，有关病毒的研究成果早已得到了多次承认，像脊髓灰质炎病毒的组织培养（1954），病毒合成的基因控制（1965）等。

乐观坚持终成就诺奖

此后，病毒学的研究仍然成果斐然，例如病毒的增殖机制和基因结构（1969）、病毒在肿瘤发生中的作用（1975）、库鲁病（编者注：一种退行性神经疾病，其是人类首个发现的朊病毒感染所致疾病）病因和乙肝病毒的发现（1976）、艾滋病毒和人乳头状瘤病毒（HPV）的发现（2008）等。

这其中，尤其值得一提的是发现宫颈癌与HPV之间关系的豪森（Hausen）博士。起初，他的工作并不为人所理解，与他同时期曾从事同一领域研究的其他学者纷纷离开该领域，并断言继续研究HPV是没有出路的。然而，他仍旧乐观坚持，最终由他发现的数个HPV亚型终于被证明与宫颈癌密切相关。正是由于他的贡献，人们才得到了第一种癌症疫苗：宫颈癌疫苗。

5.诺奖现代之路：分子生物学时代与诊疗技术革命

分子生物学和遗传学的时代

时至今日，大到有无同性恋倾向，小到是否偏爱辣食，研究者们大有几乎将所有生命现象纳入基因的万能设计之中的倾向——没有什么比分子生物学和遗传学的进展更令人激动的了。

 

其实，关于遗传的奥秘，早在生物化学这门学科刚刚诞生的时候就已略有涉及。只是当时人们尚未认识到核酸在遗传中的重要地位，而将目光主要集中在蛋白质身上。德国科学家科塞尔（Kossel）和他的学生在19世纪末就基本弄清了核酸的化学组成，其本人则以蛋白质（包括核酸）方面的研究成就获得了1910年的诺奖。但直至1933年摩根（Morgan）获奖，人们才确认染色体在遗传中的作用；1959年，DNA和RNA的生物合成机制研究摘得诺奖，基因时代的到来已呼之欲出；1962年，诺奖授予了沃森（Watson）和克里克（Crick），核酸的分子结构及其在生物体内信息传递的作用终获正名。

从此，人类开启了一片宽广的研究新领域。生命的终极奥秘正在一步步被揭开：破译遗传密码（1968），发现限制性内切酶及其作用（1978），发现转座子（1983），分离动物的致癌基因（1989），发现断裂基因（1993），器官发育和凋亡的基因调控（2002），发现RNA干扰（编者注：即由双链RNA引起的基因沉默，2006），发现端粒和端粒酶对染色体的保护机制（2009）……眼花缭乱的进展伴随人类基因组计划的完成，使遗传和分子生物学成为发展最快、最引人瞩目的研究领域。

诊断技术和治疗学的革命

现代医学给人们的印象逐渐变得越来越富有科技含量，这与诊断技术的革命密切相关。

诺奖同样重视诊断技术的重大进展。心导管（1956）、CT（1979）、磁共振成像（2003）等技术的涌现，令人类摆脱了自然观察的局限，并能够通过极微小的创伤解决医疗问题。

此外，建立在免疫学基础上的器官和骨髓移植已可获得较为满意的疗效，并于1990年获得了诺奖表彰。遗传学和分子生物学的成就开始局部应用于临床，相同的病症、不同的患者也许拥有不同的治疗靶点，个体化治疗逐渐崭露头角。

6.诺奖未来之路：生物医学研究走向合作和交叉

上面的简单叙述只是挂一漏万的粗略回顾。在每一项成就的背后，无不包含着研究者的巨大付出。能得到诺奖自然无比光荣，但在诺奖之外其实还有无数失败的努力、曲解和遗珠。

可以看到，从上世纪中期开始，诺奖的获得者逐渐以分享为主，初期那种集多项重大成就于一身的大科学家越来越少了，人们也越来越难以记住获奖者的名字。这充分说明生物医学研究的趋势已经无法避免地走向合作和交叉，重大项目离开全人类的共同协作将很难完成，而全人类也将在这种合作和交流中获益。

有些许遗憾的是，在110年诺奖光彩洋溢的道路上，尚未出现中国人的名字，但愿这一天能够早日到来。