京公网安备11010802020153号
「摘要」 大蒜素是以大蒜鳞茎为原料提取的产品，也可化工合成，其有效成分大蒜辣素（alliinase），大蒜素可以抑制多种癌细胞的生长并诱导其凋亡。胃癌的发生和发展与细胞凋亡关系密切，诱导细胞凋亡已成为治疗胃癌的新手段。大蒜作为一种可诱导细胞凋亡的天然药物，有望为胃癌治疗开辟一条新途径。本文将对大蒜素抗胃癌的机制做简要综述。
「关键词」 大蒜素；胃癌；细胞凋亡；人程序化死亡因子5
大蒜在我国民间药用已有3 000多年的历史，在《本草纲目》和《验方新编》中就有关于大蒜药用价值的记载。大蒜素（又名大蒜注射液）是对大蒜进行重整获得的挥发油，有效成分为大蒜辣素，具有抗炎、抗癌的作用，可抑制多种肿瘤细胞生长，并诱导肿瘤细胞凋亡[1].胃癌在我国发病率较高，临床上放疗和化疗是治疗胃癌的主要手段，这些手段除了杀伤肿瘤细胞以外，对宿主的免疫系统也造成了伤害，且治疗效果不甚理想。近年来治疗肿瘤的方法已从化学治疗发展到免疫治疗。目前大家对大蒜素抑制癌的形成及生长的研究较多，大蒜素的抑癌和防癌作用机理尚不完全清楚，可能与其诱导细胞凋亡有关，而人程序化死亡因子5（programmed cell death 5，PDCD5）在细胞凋亡的过程中发挥着重要作用[2].因此，我们对大蒜油对胃癌细胞凋亡基因PDCD5的影响做初步探索。
1 大蒜素的生理功效
大蒜（Allium sativum）为单子叶植物百合属植物蒜的鳞茎，含有一些特殊的具有生物活性的物质，如硫化合物（蒜氨酸、蒜油、蒜素、阿霍烯等）、微量元素（高含量的锗、硒、磷、镁等）、超氧化物歧化酶（SOD） 等，使大蒜具有广泛的药效[3].大蒜素（alliinase）是指从大蒜中提取的一类与水不相混溶的有效成分的总称，具有大蒜特有的辛辣味，不完全溶于乙醇，乃蒜中有效成分的精华，它集蒜的多功能于一身，具有多种生物学功效。
对消化道系统的作用。大蒜素可降低胃内亚硝酸盐含量和抑制硝酸盐还原菌的作用，用于治疗慢性胃病，对胃区不适、饱胀、隐痛、返酸、嗳气、烧灼及食欲不振等症状者有明显改善，提示大蒜素对慢性胃病有一定治疗作用。
抗菌、消炎、提高机体免疫作用。大蒜具有很强的抗菌、消炎作用，尤其对消化道的细菌，其抗菌杀菌作用更为明显。大蒜素对治疗HP相关性胃、十二指肠溃疡有效。有报道可用于治疗慢性结肠炎、真菌感染性肠炎、慢性细菌性痢疾、圆孢子虫病。大蒜素还具有提高细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。
保护肝脏作用。大蒜素对化学性肝损伤的保护作用机理是大蒜素可抑制脂质过氧化物对膜结构的损伤。
抗肿瘤作用。大蒜素有良好的抗癌、防癌作用。近年国内外的流行病学调查和实验研究均表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤均有明显抑制作用。Oommen S[4]等人发现大蒜素通过增强肿瘤细胞Caspases3、Caspases8、Caspases9蛋白的表达，抑制肿瘤的生长，诱导癌细胞凋亡小体的形成和核固缩。大蒜素对肿瘤细胞的毒性作用，引起细胞膜的破坏，增加细胞的通透性。大蒜素进入肿瘤细胞后，作用于细胞核，使处于分裂期的核破裂，染色体崩解，核质溢出，最终导致肿瘤细胞的死亡。
对心脑血管与血液系统的作用。大蒜素具有降压、抗心律失常、抗心绞痛作，用降血糖、血脂作用，抗缺血及缺血再灌注损伤作用[5].
2 胃癌的发生与治疗
2.1 胃癌发病机制
相关研究报道胃癌发病机制的影响因素有以下几点：环境因素，一般认为居住在高纬度、寒冷潮湿地区，含有机物和微量元素高的土壤，以及泥炭土壤、煤矿区的居民，其胃癌发病率较高。饮食因素，食物中含有化学性致癌物质，其中研究最多并认为与人类胃癌发生关系密切的是亚硝胺类化合物，在胃内硝酸盐还原菌转变为亚硝酸盐，再与胺结合成亚硝胺而诱发癌变；食物在熏制、盐腌或在高热煎炸等加工、烹饪过程中可产生致癌物质；发霉的食物，如花生、玉米等含有黄曲霉素，可诱发肝癌和胃癌；嗜烟、酒等不良生活习惯，或可引发或加重溃疡病或胃炎，继而发生胃癌。感染因素，幽门螺杆菌（HP）感染可致急性胃炎，感染一旦成立，常持续存在。近年来的许多研究表明，HP感染是慢性活动性胃炎的主要病因之一，并对胃炎的发展起着加重和加速的作用，甚至有促进慢性胃炎突变或癌变的作用；残胃内细菌过度生长（IBO）是导致残胃癌变的主要原因之一[6].
2.2 胃癌相关基因
与胃癌发生密切关系的基因主要有三种。抑癌基因：p53基因是目前研究最多的抑癌基因，人们发现p53基因异常广泛表达可出现在胃癌癌前病变——不典型增生的上皮中，不出现在有小肠上皮化生的一般慢性萎缩性胃炎中，即它可能是胃癌前病变的晚期标志物之一；关于Rb基因的研究发现，胃癌组织和细胞系中均存在Rb基因的缺失和重排，同时，有Rb基因异常的均为黏液腺瘤，这一结果表明有Rb基因的失活可能参与黏液腺瘤的发生、发展；除p53、Rb外，又发现一些新的抑癌基因如APC、MCC、DCC等，与细胞周期相关抑癌基因以及PTEN基因。癌基因：欧美学者CongC等研究表明，ras基因免疫组化染色与肿瘤浸润深度、转移和预后相关，发现胃肠化生、异型增生和胃癌中均存在ras基因突变，表明ras突变可能发生于胃癌发生早期；cmyc基因的研究发现癌区和癌旁cmyc基因普遍存在的甲基化现象；fos基因，fos与jun结合成转录因子参与细胞增殖分化的调控，同时fos也与细胞凋亡和甲基化有关。程序死亡基因：Bcl2是对细胞凋亡起抑制作用的基因，它通过抑制细胞凋亡而延长细胞寿命，从而增加了肿瘤发生的机会并促进肿瘤发展，其还可以与其他癌基因如Cmyc和抗癌基因p53相互作用，间接地调控细胞程序性死亡[7].TFAR19（TF1 cell apop to sisrelated gene 19）是北京大学人类疾病基因研究中心马大龙等[8]从人白血病细胞株TF1细胞中克隆所得的新凋亡相关基因，国际人类基因命名委员会建议命名为PDCD5，是我国拥有自主知识产权的新功能基因。PDCD5参与细胞凋亡调控过程，是一个表达广泛、进化保守的重要凋亡正调控基因，在多种肿瘤和白血病中表达下调，具有临床检测价值，并有可能作为肿瘤的凋亡促进剂应用于临床。研究表明该基因在胃癌、肾癌、肺癌、宫颈癌、骨关节病、白血病[914]等许多疾病中表达明显下降。
PDCD5使凋亡的正调节分子能够结合Caspase3并体外延长其半衰期。较多证据表明PDCD5在肿瘤组织的表达低于正常组织，PDCD5有可能成为肿瘤、自身免疫病的标志或作为一种治疗靶点。PDCD5基因的进化保守性提示它是具有重要生物学功能的基因。PDCD5经过真核表达载体导入或大肠杆菌表达重组蛋白导入多种细胞后，单独不能对细胞产生明显的影响，但加入诱导凋亡的因素如撤除细胞因子撤除血清、化疗药物处理、抗FAS抗体处理、射线照射等，均可明显促进其凋亡。这些结果表明PDCD5是凋亡促进剂，而不是凋亡诱导剂[15].
2.3 胃癌的治疗方法
我国住院胃癌患者中，Ⅲ、Ⅳ期占50%~60%，此类患者手术切除率低，获得根治性切除的比例更少，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，术后局部复发及远处转移的发生率仍然较高，5年生存率一般为30%~50%，治疗效果差[16].国内外学者普遍认为提高胃癌的手术切除率、寻求更有效的手术治疗以外的其他治疗手段，是胃癌治疗手段研究的发展方向。现今，胃癌的主要临床治疗手段是以手术为主的综合治疗，即手术切除辅以化疗、放疗、免疫治疗等其他治疗方法[17].
3 大蒜素对胃癌的治疗作用
在以往的研究中发现，大蒜素抗胃癌的作用机制主要表现在：1）抑制肿瘤细胞增殖或杀伤肿瘤细胞，体外实验表明大蒜液可间接或直接损伤癌细胞染色体的结构，由于染色体的退行性改变从而导致癌细胞核的退行性改变，最终引起癌细胞死亡；2）诱导肿瘤细胞凋亡，主要表现在对端粒酶的影响、对cyclinD1和P27表达的影响和对第二信号系统cAMP、PKC途径的影响；3）对肿瘤细胞周期的影响，以往相关实验表明，大蒜素对传代培养人胃癌细胞SGC7901和BGC823的生长均有明显抑制作用，且呈浓度依赖性，细胞周期被阻滞在G2/M期；4）对肿瘤宿主免疫的影响，实验表明大蒜中含硫化合物大蒜素能促进T细胞激活，并对抗一些肿瘤细胞产生的肿瘤免疫抑制因子的抑制作用，促进吞噬细胞的吞噬功能。5）阻断致癌物N亚硝基化合物的合成；6）对幽门螺杆菌的影响；7）抗氧、抗自由基作用；8）与抗肿瘤药协同增效；9）抑制胃炎向胃癌的发展[18].
临床上治疗胃癌的机制主要是通过抗癌药物、化疗的治疗手段来诱导胃癌细胞的凋亡，从而达到治疗目的。以细胞凋亡为研究手段，进一步探讨肿瘤的发生机制，开发新的肿瘤治疗方法是控制肿瘤的好途径。细胞凋亡（apoptosis），即程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是在生理或病理条件下，由基因调控的细胞主动程序化死亡过程[19].凋亡在胚胎发育、生物体内环境稳定及多细胞生物防御外在及内在伤害方面均起着非常重要的作用。现已证明，细胞凋亡的失衡与肿瘤的发生发展密切相关。细胞凋亡受许多基因调节，可将与细胞凋亡相关的基因大致分为促凋亡基因和抗凋亡基因两大类。当细胞促凋亡基因活性被抑制和/或抗凋亡基因被激活，使该细胞不能凋亡而长期生存，如再加上癌基因和抑癌基因的异常高表达和/或肿瘤抑制基因活性受抑制，最终可能导致细胞转化和肿瘤形成[20].凋亡异常与许多疾病（尤其是肿瘤）的形成及发展进程密切相关。细胞凋亡控制机制研究证明，多种基因参与了细胞凋亡的调控过程，其中包括了新近发现的PDCD5基因。
4 结语
综上所述，大蒜素具有明显的杀伤肿瘤、提高免疫力、降低恶性肿瘤的发病率作用，且其副作用小，疗效确切，应该倍受关注。
目前，应用大蒜素对胃癌细胞表达研究已有报道，但检测其对PDCD5表达的影响尚未见报道。我们可以建立实验加以证明是否PDCD5在胃癌组织中的低表达是胃癌产生的原因之一，并研究大蒜素对相关凋亡基因PDCD5的影响。采用形态学观察方法和RTPCR技术检测胃癌细胞凋亡情况及PDCD5表达水平的改变，证实上调PDCD5表达对抑制人胃癌细胞增生的作用。
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