抗凝药磺达肝癸钠的问世成为抗凝史的一座历程碑

    随着对凝血分子机制的更多了解、重组DNA技术的进步，以及以结构为基础药物设计的进展，加速了新药开发的步伐。目前已经出现一系列以凝血过程中特定的凝血因子为靶标的新型抗凝剂，一些具有良好设计的大中型临床试验已经或正在验证这些药物的有效性和安全性。

    随着对凝血分子机制的更多了解、重组DNA技术的进步，以及以结构为基础药物设计的进展，加速了新药开发的步伐。目前已经出现一系列以凝血过程中特定的凝血因子为靶标的新型抗凝剂，一些具有良好设计的大中型临床试验已经或正在验证这些药物的有效性和安全性。

    因子Xa是外源性和内源性凝血级联激活“共同通路”的第一个凝血因子，也是设计抗凝药物的主要靶点。新的因子Ⅹa抑制剂包括直接或间接阻断因子Ⅹa的药物。直接因子Ⅹa抑制剂直接结合因子Ⅹa的活性位点，从而直接阻断其与底物的相互作用。而间接抑制剂通过加速抗凝血酶（AT）对因子Ⅹa的抑制而起作用。磺达肝癸钠是一种新的胃肠外间接因子Ⅹa抑制剂。自2001年上市后，磺达肝癸钠首先在静脉血栓的防治中取得了令人瞩目的成绩，继而在动脉血栓防治中的优势也陆续为大规模临床试验所证实。

    1. 磺达肝癸钠的结构、作用机制和药代动力学

    磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计是以普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）中均包含的天然戊糖结构为基础。通过结构改良，显著增加了其对AT的亲和力，并优化了药代动力学特性。

    磺达肝癸钠选择性抑制因子Xa.它通过非共价键与AT的活化部位特异性结合，加速因子Xa复合物形成约340倍，导致因子Xa的快速抑制，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。之后磺达肝癸钠释放再与其它抗凝血酶分子发生作用。与UFH和LMWH不同，磺达肝癸钠对凝血酶无直接抑制作用。

    磺达肝癸钠可静脉或者皮下给药。皮下给药后吸收迅速完全，生物利用度达100%，达血浆峰浓度的时间不到2小时。静脉弹丸式给药可更快获得血浆峰浓度。半衰期大约17小时，因此可每天一次给药。3-4天后达到稳态血浆浓度。它具有线性、剂量依赖性的药代动力学特性，提供高度可预测的反应，用药过程中无需监测。由于个体内（5.5%）和个体间（11.6%）的变异性均很小，因此可以固定剂量给药而无需剂量调整。药物临床试验确定的最佳剂量为24小时皮下给药2.5mg.磺达肝癸钠的作用靶点是高度特异性的，与血浆中其他蛋白无显著结合活性。研究表明，它与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用。磺达肝癸钠主要以原型经肾脏排泄。在肾功能受损和低体重患者中清除率下降，因此可能需要调整剂量。目前尚无磺达肝癸钠的特效解毒剂。如果发生药物相关的无法控制的出血，促凝血的重组因子Ⅶ可能有效。

    2 磺达肝癸钠在急性冠脉综合征治疗中的应用

    急性冠脉综合征（ACS）包括STEMI、NSTEMI和不稳定心绞痛。其主要发病机制是不稳定斑块破裂诱发血栓形成（闭塞和非闭塞）。因此，抗栓治疗（包括抗凝、抗血小板和溶栓）成为ACS的重要防治策略。现有抗栓药物种类繁多，然而疗效和安全性仍难尽如人意。研究表明，出血是死亡、心肌梗死和卒中的重要预测因素。因此，理想的抗凝药物应当是保持或者增加疗效，同时不增加出血风险。几项大型随机、对照、双盲或者单盲的多中心临床试验已经证实了磺达肝癸钠在ACS治疗中的有效性和安全性。

    2.1 在不稳定心绞痛和NSTEMI患者中的应用

    在不稳定心绞痛和NSTEMI患者中进行的剂量发现试验（PENTUA）没有观察到明显的剂量-反应关系，因此将最低剂量2.5mg/d作为后续试验中的标准剂量。随后进行的大型且具有良好设计的OASIS-5试验共纳入20078例不稳定心绞痛或NSTEMI患者，比较了磺达肝癸钠和依诺肝素的有效性和安全性，结果显示，皮下注射磺达肝癸钠2.5 mg/d ≤8天在降低9天时的死亡、MI或者顽固性心肌缺血事件方面并不劣于依诺肝素 1 mg/kg一天两次（肾功能不全患者一天一次），其疗效可维持长达6个月。同时严重出血的发生率在磺达肝癸钠组低于依诺肝素组，导致最终的获益风险平衡有利于磺达肝癸钠。此外，在接受PCI治疗或者肾功能受损的亚组患者中也得出有利于磺达肝癸钠的一致结果。对OASIS-5资料进行二次分析显示，磺达肝癸钠减少严重出血的效应早在5天时已经显著，因此，支持在9天前出院的患者中应用磺达肝癸钠。基于这些资料，ACC/AHA和ESC将磺达肝癸钠作为NSTE-ACS治疗的I类建议。

    2.2 在STEMI患者中的应用

    OASIS-6试验共纳入12092例STEMI患者，在症状发生的12-24小时内被随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或UFH）。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠使9天、30天和研究终点时的联合终点的相对风险分别降低17%、14%和12%.尽管两组间总的严重出血发生率无显著差异，但出血亚分类中心包填塞发生率在磺达肝癸钠组显著低于常规治疗组。

    亚组分析显示，OASIS-6试验中应用磺达肝癸钠获益的患者主要为溶栓和未接受直接PCI治疗的患者，而在接受直接PCI治疗的患者不但未获益，反而增加导管血栓和急性血栓并发症。当联合应用UFH与磺达肝癸钠时可消除以上增加的并发症。

    3、在接受PCI治疗患者中的应用

    总结3项试验（ASPIRE、OASIS-5和OASIS-6）中主要联合终点发生率的结果显示，在NSTEMI或者不稳定心绞痛患者以及给予静脉UFH的STEMI患者中，在PCI背景下，胃肠外给予磺达肝癸钠与皮下给予依诺肝素的有效性相似。

    目前，在欧洲和北美已经指定磺达肝癸钠用于ACS血栓形成的预防和治疗。在ACC/AHA和ESC治疗指南中，对于不接受直接PCI的ACS患者推荐使用磺达肝癸钠，尤其在出血高风险的患者中是个有吸引力的选择。而对于接受PCI治疗的患者，不应当将磺达肝癸钠作为唯一的抗凝治疗。如果在PCI术前磺达肝癸钠作为初始抗凝药物，术中有必要加用标准剂量的UFH.总而言之，磺达肝癸钠在ACS的治疗中占有重要地位。目前药物经济学资料有限，还需要进一步分析以阐明磺达肝癸钠在所有ACS背景下的成本效益。

    3.1 磺达肝癸钠在深静脉血栓和肺栓塞治疗中的应用

    静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是导致死亡和致残的主要原因。抗凝是DVT-PE的基础治疗手段。

    MATISSE-DVT随机双盲试验结果显示，以磺达肝癸钠（给药方案：7.5mg/日，体重＜50kg为5mg，体重＞100kg为10mg））作为起始治疗，其疗效不劣于依诺肝素（1mg/kg，每日2次）。同时MATISSE-PE试验在急性肺栓塞患者中比较了磺达肝癸钠与UFH的有效性和安全性。结果显示磺达肝癸钠组相对危险降低25%.而两组间严重出血和死亡率相似。该两项研究促使FDA批准磺达肝癸钠用于急性DVT和PE的治疗。美国胸科协会（ACCP）指南推荐，磺达肝癸钠可短期用于确诊或高度疑诊的DVT和PE患者（证据等级：1A和1C）。

    4 磺达肝癸钠在预防深静脉血栓中的应用

    4.1 在外科手术患者中的应用

    磺达肝癸钠在外科系统主要用于预防术后VTE.目前Ⅲ期临床试验已纳入了超过15，000名的患者，肯定了磺达肝癸钠预防骨科大手术VTE的作用，至少不逊于LMWH.总出血发生率略高于LMWH，但严重出血与LMWH无差异。一些研究还表明磺达肝癸钠预防外科术后VTE的成本低于或等于LMWH.因此，磺达肝癸钠可望成为预防外科术后VTE的一种新型抗凝药物。

    最近ACCP发表的第8版抗栓治疗指南对磺达肝癸钠预防外科手术VTE的适应症提出了具体建议，多数情况下磺达肝癸钠与LMWH或低剂量UFH地位相当。如对于髋、膝关节部位大手术后VTE的预防，指南建议可常规使用磺达肝癸钠进行抗凝（均为（1A）。

    4.2 在妊娠女性、儿童和老年患者中的应用

    香豆素类药物能通过胎盘，在妊娠期间应用可引起胎儿畸形和出血。肝素的分子量较大，一般不能通过胎盘，故对胎儿无不良影响。但有资料显示，肝素可能由于螯合钙的作用间接引起胎儿钙离子缺乏。应用水蛭素衍生物伴随致命的毒性。因此有必要寻找新的安全有效的妊娠期抗凝药物。

    已经完成的多项生殖试验结果均未显示磺达肝癸钠对胎儿有害和损害生育能力。离体试验显示，磺达肝癸钠不通过人胎盘屏障。迄今为止，已经有多例妊娠期妇女应用磺达肝癸钠的报道，均未发现其对胎儿的生长发育有害，但是尚需要较大规模临床试验来证实磺达肝癸钠对妊娠妇女和胎儿无害。

    磺达肝癸钠在儿科患者中应用的有效性和安全性尚未确定。

    由于磺达肝癸钠主要经肾脏排泄，老年患者很可能存在肾功能减退，因此用药时监测肾功能可能有益。

    4.3 在血液透析患者中的应用

    目前透析时仍常规抗凝。磺达肝癸钠主要经肾脏清除，肌酐清除率下降时药物聚积导致出血的潜在风险增加。欧洲推荐肌酐清除率在20-50 mL/min的患者每天给予1.5 mg预防VTE；肌酐清除率 50 mL/min不必减少剂量。

    5 在肿瘤患者中的应用

    肿瘤患者存在凝血异常，易于发生VTE.磺达肝癸钠已被用于肿瘤患者VTE的预防。PEGASUS研究纳入1408例因肿瘤手术的患者，结果显示，与达肝素比较，磺达肝癸钠显著降低VET的发生率（7.7% vs. 4.7% ）。表明磺达肝癸钠在肿瘤外科的患者中预防VTE比达肝素更有效。

    6 在肝素诱导的血小板减少症患者中的应用

    肝素诱导的血小板减少（HIT）是肝素治疗的常见并发症。也是药物相关性免疫介导血小板减少最常见原因。美国每年有1千余万人接受肝素抗凝治疗，其中约有36万人发生HIT，最终3.6万人死亡。

    如果发生HIT首先要停用肝素，但此类患者多数是为了防治动静脉血栓栓塞性疾病，发生HIT后血栓形成的危险更大，因此停用肝素后必须加用其他抗凝药物。由于UFH和LMWH均可诱发HIT，因此在应用UFH过程中如果怀疑或确定发生了HIT，不可以使用LMWH替代。

    磺达肝癸钠为戊糖衍生物，与其它LMWH不同，其分子量仅为1728道尔顿，不与PF4形成复合物，在体内与HIT抗体无相互作用，不会发生HIT.已有数个病例和一个回顾性综述报道了磺达肝癸钠在此类患者中的应用。尽管证据不多，目前已建议磺达肝癸钠可以选择用于经抗体检测确诊的HIT患者。

    总之，磺达肝癸钠的合成性质、高有效性、可接受的安全性水平、每天一次固定剂量给药和无需监测的优点，使其成为一种有吸引力的药物，尤其在存在出血风险高的患者。临床试验资料已证实磺达肝癸钠在多种内外科背景中具有良好的有效性和安全性，有望在静脉和动脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗中发挥重要作用。