ASCO 2011：肺癌转化性研究篇

    在2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，无论是医学科学还是癌症教育的报告，均贯穿了今年的会议主题——“患者，路径，进展”（Patients， Pathways， Progress）。在包括肺癌在内的各类肿瘤研究领域，基于分子标志物的转化性研究和临床研究均取得了重大进展。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合变异与相应靶向抑制剂的关系均已得到临床研究的证实，而针对肺癌中MET等分子靶点的治疗研究也取得了初步进展。其他相关分子变异的鉴定和药物研发的速度越来越快，肺癌的临床诊治模式也将发生较快的改变。

    会上，ASCO主席斯莱奇（Sledge）及美国国立癌症研究所（NCI）主任瓦默斯（Varmus）都指出：“基于遗传变异的肿瘤治疗时代已经到来。” 并且，他们均表示未来要加强分子标志物的研究，加深对肿瘤发生发展分子机制的理解，从而促进肿瘤驱动分子突变（driver mutation）的鉴定及相关药物的研发。Varmus表示，尽管NCI 2011年的预算缩减，但NCI仍然愿意将有限资金用于全基因组测序等研究计划，以便从临床样本中发现新的靶点用于药物临床试验从而寻找可能的治疗策略。下面，本文就2011年ASCO会议上肺癌相关的转化性研究进展作一报道。

    ALK分子突变型肺癌治疗：疗效显著，仍需进一步探索

    在今年ASCO年会上，坎布里奇（Cambridge）对肺癌中ALK小分子抑制剂crizotinib的Ⅰ期临床试验（NCT00585195或A808-1001）结果进行了更新。

    目前该研究入组的非小细胞肺癌（NSCLC）患者例数已达119例，中位无进展生存（PFS）期达到10个月，客观反应率达61%，中位反应时间为48周，而中位生存时间达1年的患者比例为81%.该研究的数据仍在不断更新中。

    综合去年、前年ASCO年会上的报告不难看出，ALK抑制剂在ALK融合型肺癌中一直保持着良好的疗效。患者耐受性较佳，主要不良反应为视觉障碍等。疾病进展（PD）主要表现为脑转移和肺部靶病灶进展。目前，该领域的相关后续Ⅲ期临床研究（二线、三线、一线）也正在进行中。

    不过，有关crizotinib的这项研究也同样给我们提示了一些值得关注的问题。首先，已有专家提出，对不同的ALK融合变异体，crizotinib的疗效也可能不同。如果这在未来研究中得到证实的话，那么基于荧光原位杂交（FISH）检测技术的ALK融合检测分析将必须要经过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和（或）测序技术分析，以明确变异体的类型，这无疑还须开展进一步研究以确立相关临床检测适用技术。

    其次，患者接受ALK抑制剂治疗后出现耐药的机制是什么？目前已知的可能机制包括ALK酪氨酸激酶（TKI）区L1196M、C1156Y的二次位点突变及潜在的F1174L突变，而其他的耐药机制类型仍需进一步展开鉴定和研究。

    此外，耐药后的处理对策又将如何？目前已知热休克蛋白（HSP）90是ALK等多种激酶受体或胞内激酶蛋白的辅助分子，HSP90抑制剂（IPI-504）已初步显示出对ALK抑制剂耐药的肺癌患者具有一定的疗效。

    目前，其他较crizotinib具更强结合力的ALK抑制剂也正在研发过程中，有望为将来肺癌的治疗提供更多的选择。而在各国学者的努力下，围绕ALK融合型肺癌亚型的鉴定，靶向患者检测技术的建立，ALK抑制剂的研发、相关耐药机制和耐药后治疗策略等一系列科学问题正得到快速的确立、发现和研究。可见，有关ALK的一系列科学进展速度之快令人称赞，这些探索都将为最终真正根治这种分子亚型的肿瘤提供各种条件。