摘要：近期国际著名期刊《自然》（Nature）杂志上同期发表的三篇文章证实FADD和caspase-8蛋白在发育过程中对另一种细胞程序性死亡（坏死性凋亡）信号通路发挥了重要的抑制作用。

    细胞凋亡是一个非常重要的生命过程，对胚胎发育及形态发生、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展均起着重要作用，因此对其研究是生物医学研究的热点。细胞凋亡的执行可以通过内源性和外源性两条途径执行，内源性途径被认为保守存在于所有多细胞动物中，而外源性的途径则被认为是脊椎动物所特有，是随着适应性免疫系统的出现而协同出现的。

    过去的研究表明在外源性凋亡信号通路中，细胞通过激活的死亡受体招募接头蛋白Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）， FADD进而招募并激活caspase 8从而启动细胞凋亡。FLIPL（FLICE-like inhibitory protein long）则可通过与FADD和caspase-8结合，阻断死亡受体Fas和TNFRI诱发的细胞凋亡。而近年来又有一些研究团队证实FADD， caspase 8 和 FLIPL是胚胎发育必不可少的作用因子，表明它们有可能亦具有促存活功能，但科学家们对于具体信号机制却了解得不是很清楚。近期国际著名期刊《自然》（Nature）杂志上同期发表的三篇文章证实这些蛋白在发育过程中对另一种细胞程序性死亡（坏死性凋亡）信号通路发挥了重要的抑制作用。

    推荐原文检索：

    Oberst，A. et al. Catalytic activity of the caspase-8–FLIPL complex inhibits RIPK3-dependent necrosis. Nature 471， 363–367 （2011）

    Kaiser，W. J. et al. RIP3 mediates the embryonic lethality of caspase-8-deficient mice. Nature 471， 368–372 （2011）

    Zhang，H. et al. Functional complementation between FADD and RIP1 in embryos and lymphocytes. Nature 471， 373–376 （2011）

    在这三篇论文中研究人员都致力于探究凋亡与坏死性凋亡之间是否存在一些相互作用导致了caspase 8或 FADD缺失性胚胎死亡。在第一篇与第二篇论文中，Oberst研究小组与Kaiser研究小组分别构建了缺失caspase 8 和RIPK3的模型小鼠。研究人员发现不同于caspase 8缺陷型小鼠，caspase 8 和RIPK3双基因敲除小鼠能够存活下来。在第三篇文章中，Zhang等证实FADD基因敲除小鼠胚胎显示RIPK1水平显著增高，出现大量的坏死性凋亡。而FADD 和 RIPK1双基因敲除的小鼠则能够完好地存活。这些研究结果表明在胚胎发育过程中FADD和caspase 8是通过抑制RIPK1和 RIPK3的功能促使细胞存活的。

    在接下来的体外实验中，Oberst研究小组及Kaiser研究小组发现在缺失caspase 8 和 RIPK3的年轻小鼠T细胞增殖正常，但是双基因敲除的老年小鼠则显示了异常的T细胞积聚。这一现象表明尽管在缺失RIPK3的情况下，caspase 8并非是胚胎发育的必需条件，然而它却在维持成体免疫系统的内环境稳定中起重要的作用。Zhang等发现RIPK1缺陷可修复FADD缺失的T细胞增殖，但对FADD缺失的B细胞则无此效应，这表明FADD有可能以特异性细胞类型的方式抑制了RIPK1介导的坏死性凋亡。

    这三项研究的结果表明在胚胎发育，尤其是在免疫系统发育过程中FADD–caspase 8介导的凋亡抑制了RIPK1和RIPK3依赖的坏死性凋亡。