对于绝经后ER阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗

    指南和专家共识的变化：

    2007年St Gallen会议共识，有一段文字说明委员会明确倾向于他莫昔芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗 5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。 对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。

    2009年St Gallen会议共识，总体上认为AI对于绝经后ER阳性患者有优势，但是也同时指出，优势并不明显，其中对于高危复发的患者优势更加明显，而对于低危患者优势不明显。二类似2007年共识中的专家倾向性的文字描述有所改变，指出：多数专家认为AI是经后患者的标准治疗之一，虽然最佳用药时间还不明确；多数专家支持在高危患者中始就使用芳香化酶抑制剂的策略。

    2009年St Antonio会议共识，把一线AI，2-3年TAM后转换AI，或者2-3年AI后转换TAM，列为可接受的治疗策略。

    2009年ESMO指南，把2-3年TAM后转换AI和一线AI均列为首选推荐方案。

    2010年ESMO指南，推荐一线AI方案作为首选。

    2010年，2011年NCCN guideline，把一线AI治疗5年，2-3年TAM后转换AI共5年或更长时间，或4.5-6年TAM后转换AI再治疗5年，或有AI禁忌症的患者接受5年TAM治疗，均列为一类证据推荐的方案。

    质疑：

    在这个期间，国外多个学者在专业杂志上撰文，提出质疑。

    加拿大学者Bostjan Seruga和Ian F. Tannock质疑DFS作为观察重点是否合适，并质疑为什么DFS的改善没有转变成OS的延长，他们发现，首先，两个研究中DFS的定义不同。DFS的一般定义是从获得CR到出现局部复发（local），区域复发（regional）或远处转移（distant）的时间。BIG1-98研究的DFS事件包括局部复发（local），区域复发（regional）或远处转移（distant），对侧乳腺癌，任何原因死亡和第二原发肿瘤（非乳腺的浸润性癌），而ATAC研究中DFS事件包括局部复发（local），区域复发（regional）或远处转移（distant），对侧乳腺癌，任何原因死亡和同侧以及对侧的DICS，这对OS有潜在微小影响。（注：美国一些专家为了规范乳腺癌辅助治疗研究的临床试验设计，提出了DFS的标准定义，见参考文献[2]）其次，接受Up-front AI治疗患者的疾病复发延迟的时间，被接受TAM治疗的患者在疾病复发后较长的生存期所平衡，显示不出优势；第三，由于癌症导致死亡下降，有可能被其它原因导致死亡增加所平衡，在ATAC研究中已经看到，随访8年后阿那曲唑组患者在疾病复发后死亡率下降，被没有复发患者的其它原因死亡增加所平衡。ATAC 研究中随访33个月，68个月和100个月时阿那曲唑组非肿瘤相关死亡患者数超过TAM组，引出了阿那曲唑长期毒性的关注。DFS是结直肠癌癌辅助化疗临床研究的重要指标，但不是乳腺癌的最好指标。

    如果AI没有在OS方面的优势，那么即使AI与TAM的OS相同，AI是否有较好的QOL？发表于Lancet的文章比较了两个方案的QOL，但是摘要和原文数据不相符：例如原文中共有340例接受阿那曲唑的患者和237例接受TAM的患者出现骨折，但是摘要却显示，总的治疗相关严重不良反应却是阿那曲唑组146例，TAM组277例。难道骨折不算严重不良反应？另外，文章仅提到的关节痛是少数患者退出研究的原因，分别仅有13例和6例，但是实践中，出现关节痛和骨头痛的比例却高达45%-60%，导致20%的患者停止治疗。我认真比对了摘要和原文数据，确实如此。看来老外发表的文章，lancet，也不是全部可信。因此，作者明确表示：“If you do not look， you do not find.” 这种情况也给我们提醒：看文章要看全文。另外，AI类药物的效益经济学，更加低于TAM.综合以上意见，作者认为AI一线治疗的指证，仅仅是用于那些对TAM有禁忌症的患者。

    芬兰赫尔辛基医学杂志P. Hietanen认为St Gallen的专家并没有提出公平的意见，甚至质疑这些专家的商业背景，能否让这些专家作出公正的判断。他发现，其中一些人是“出了名”的厂商代言人，经常出席厂家赞助的“学术会”，并且参与所谓的互联网“医学教育”项目。但是，这些人都没有发表有关利益冲突的声明。生产AI的三个厂家竭尽全力推销他们的产品，试图说服医生和病人相信AI比便宜有效的TAM更好。在有关“AI还是TAM谁应该一线应用”的投票中，这些人鼓励大家投AI.其它人还有疑问：我们并没有有利的证据支持AI.但是最终的结果，69%的专家支持AI.这一现象激起了他的兴趣，他检索了专家组每一个成员与厂家的关系，方法是通过pubmed检索所有专家所发表于2006至2009年与乳腺癌治疗相关的所有文章，以及ESMO 乳腺癌guideline制定者的有关文章，并根据文章的利益声明逐一确定这些人与厂商的关系。结果发现41位专家中有24位，包括两个主席，都声称与AI厂家有利益关系。据此，作者对医疗界与厂家的关系进行详细分析，认为厂家处于各自利益，都会对医生施加影响，而医生通过厂家获得各种资源，两者之间的关系变得复杂。针对各种guideline的制定，更加需要专家作出公正公平的推荐意见。

    西班牙学者也分析了AI相关临床研究数，所有患者共29935人，其中接受AI治疗的14679人中有1299例死亡，接受TAM的14646例患者中有1390例死亡，TAM总共多了91例死亡病历，这个差别对于近3万总数来讲并不是一个大数字。