——晚期卵巢癌靶向治疗成趋势

    ▲ 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇科  李宁  吴令英

    早期诊断：血清HE4、OVA1 作用突显

    卵巢癌早期诊断一直是研究热点。虽然至今未发现“完美”的指标，但近年有报道联合检测血清HE4、OVA1等有助于鉴别盆腔包块的良恶性。

    在此次会议上，有报道再次提示CA125 联合血清HE4（摘要号156）或OVA1（摘要号169、170）可提高区分良恶性附件包块的敏感性（92.5%~100%），但特异性无显著提高CA125（43.0%~75.1%）。在绝经前女性，这两个指标与月经状态无关，在子宫内膜异位囊肿等良性包块中上升的比例较小，所以具有一定的参考价值。

    另外Steffenson 和Kang 等的研究表明，HE4 基线值与卵巢癌预后有关，HE4 越高提示实现满意减瘤的可能越小，复发风险越高，预后越差（摘要号173 和176）。2010 年6 月，美国FDA 批准血清HE4 检测作为卵巢癌初始治疗结束后的随访监测指标，但非早期诊断指标。

    综合治疗：靶向药物大显身手

    贝伐珠单抗成本效益比堪忧

    有关卵巢癌治疗的探讨聚焦于贝伐珠单抗的应用。近几年，贝伐珠单抗在卵巢癌的一线治疗以及复发卵巢癌的治疗中都取得了较好的疗效。其中较受关注的GOG 218研究和ICON 7 研究的结果已分别在2010 年的ASCO 和ESMO 年会上公布。这两项研究结果均提示，贝伐珠单抗加入一线化疗和维持治疗（剂量：GOG218~15 mg/kg，ICON7~7.5 mg/kg）有助于延长PFS，但对OS的影响仍有待观察。会上有研究者指出，即便几年后生存数据揭晓，但由于复发后的治疗无法统一，而参加这两项大样本研究的单位涉及全球二百多家医疗机构，因此评价初始治疗对OS的影响效力可能有限。

    Burger 等进一步总结GOG 218研究的资料，就临床医生关心的贝伐珠单抗的副反应做了报告（摘要号7）。该报告对贝伐珠单抗治疗晚期卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌时发生严重消化道副反应的风险因子进行了前瞻性评价。收集患者的既往史，包括心血管疾病、糖尿病、自身免疫疾病史、消化道疾病史、长期皮质激素及非甾体抗炎药服用史、卵巢癌初次手术时肠道切除史（小肠切除SBR，大肠切除LBR）、吸烟史及其他几项指标。严重消化道副反应包括末次治疗后30天内出现穿孔、瘘道、坏死或出血。单变量和多变量分析结果均显示，肠道的炎性疾病（IBD，P=0.020）、SBR（P=0.032）、LBR（P=0.016）与严重消化道不良反应显著相关。研究者认为，IBD、SBR和LBR可增加严重消化道不良反应的风险。

    此外，也有贝伐珠单抗联合化疗用于复发卵巢癌的小样本Ⅱ期临床研究。在铂类敏感复发卵巢癌中，吉西他滨（1 g/m2）+卡铂（AUC=3）+贝伐珠单抗（10 mg/kg）治疗的总缓解率为70%（12 例获得完全缓解，16 例获得部分缓解）（摘要号69）。多西他赛+贝伐珠单抗治疗铂类化疗后12 月内复发的卵巢癌，总缓解率为57%（1 例获得完全缓解，20 例获得部分缓解），中位PFS 约为25 周（摘要号191）。上述研究中副反应发生情况与既往报道类似。

    尽管贝伐珠单抗的疗效在多项随机分组的Ⅲ期研究中得到了证实，但其昂贵的价格无法被人们忽视。本次会议上涉及多篇文章对贝伐珠单抗治疗卵巢癌进行了药物经济学分析。

    晚期卵巢癌在手术+6疗程紫杉醇卡铂化疗结束后，可采用紫杉醇或贝伐珠单抗维持治疗。Lesnock等对两种药物维持治疗进行了成本效益分析（摘要号152）。其研究数据来自GOG 178 和218 研究，所用指标有PFS、OS、费用和生活质量。结果与TC 组（紫杉醇卡铂）相比，TC+T 组（紫杉醇卡铂+紫杉醇维持治疗）的增量成本~效益比（ICER）为12888美元/QALY（生活质量校正生命年），TCB+B组（紫杉醇卡铂贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗）的ICER为326562美元/QALY.作为维持治疗药物，贝伐珠单抗的成本效益比不如紫杉醇。

    Chan 等对在化疗基础上增加贝伐珠单抗治疗复发卵巢癌进行了成本效益分析（摘要号66）。研究者比较了OCEANS 研究中的两个组：吉西他滨+卡铂（GC组，240例）与吉西他滨+卡铂同时贝伐珠单抗及贝伐珠单抗维持（GCB+B组，240例）。成本计算包括药物及治疗并发症的花费。两组PFS分别为8.6个月和11个月。与GC组相比，GCB+B组的IC？ER/LYS（挽救生命年）是677250 美元。将ICER 10000 美元/LYS 为最大阈值，GCB + B 组的花费需下降76%或将PFS 延长到25 个月才能获得合适的成本效益比。该结果提示对于复发卵巢癌在GC 基础上增加贝伐珠单抗明显增加花费，且收益有限，不建议进一步研究。

    日本妇科肿瘤组的研究提示，紫杉醇剂量密集型周疗联合卡铂（ddT）的PFS 和OS 均优于标准的3周疗法（3T）。2010 年NCCN 指南也将这一治疗方法纳入卵巢癌减瘤术后的治疗选择。Dalton 等的研究采用Markov 决策模型对上述两种方法进行了比较（摘要号28）。与3T 疗法相比，ddT 疗法的ICER/LYS 为3940 美元。以ICER 10000美元/LYS 为最大阈值，该研究表明，ddT疗法的成本效益比更好。

    PARP 抑制剂MK~4827或可用于BRCA突变者

    本次会议上其他靶向治疗药物研究也有报道，其中二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂较受关注。自从olaparib在复发卵巢癌的治疗中显示一定疗效以来，其他PARP抑制剂也相继在卵巢癌中开始研究。

    MK~4827 一种选择性PARP1/2 的选择性抑制剂，体外研究提示MK~4827 可诱导具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞死亡。同源重组修复缺陷既可由BRCA1/2 缺失导致也可由其他非BRCA 的同源重组修复缺陷所导致。Wenham 等报告了首个MK~4827 的Ⅰ期临床研究（摘要号8）。研究入组59例患者，包括乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌，其中23 例BRCA1/2 突变携带者。给药剂量分为10 组（30 mg/d~400mg/d）。结果显示，剂量限制性副反应包括3度乏力，3度肺炎和4度血小板减少症。常见治疗相关不良反应是1~2 度的乏力、恶心、呕吐和骨髓抑制等。MK~4827 剂量80 mg/d 以上有PARP抑制作用，最大耐受剂量为300 mg.11例患者（9例卵巢癌，2例乳腺癌）获得部分缓解（75~483天），其中9例为BRCA突变携带者。4例患者（2例卵巢癌，2例NSCLC）疾病稳定超过120天（136~354天），其中2例为BRCA突变携带者。

    研究者认为，MK~4827 的耐受性好，BRCA 突变携带者受益可能更大，部分散发卵巢癌也可能有效，第二阶段将在铂类耐药低分化浆液性卵巢癌中进行研究。

    治疗现状：须提倡指南推荐治疗

    美国虽然是医疗水平发达的国家，但是多篇研究显示，只有部分晚期卵巢癌患者的初始治疗符合治疗指南的意见的。这次年会中共有3 篇相关报道在全体会议上进行了讨论（摘要号2、10 和LBA 1）。根据美国国家癌症中心（NCI）的SEER 数据，华盛顿大学Thrall 等分析了1995~2005年8211 例Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者。结果显示，4307 例（52.4%）患者接受了手术联合化疗的治疗，其中仅3241例（39.1%）患者的治疗包括手术+至少6周期化疗（不管手术与化疗的顺序如何）。在化疗作为初始治疗的2017 例患者中，仅32.2%（649 例）在化疗后接受了手术治疗。

    这些报道指出，年龄、种族、婚姻状态及地区因素是治疗水平不一的原因。初治时接受妇科肿瘤专科医生治疗的患者预后明显好于非专科医生，并呼吁医生在诊疗过程中应尽量遵循治疗指南提出的治疗原则。当然没有完全照搬指南的意见不一定就是错误的。在报道后的讨论部分，有医生指出未按照指南进行治疗不等于不正确的治疗，有时考虑到患者的年龄、合并症等因素，只化疗不手术可能对患者有利，诚然只有在对指南深刻理解和掌握的基础上，才能谈及灵活应用。

    基础研究：分子标志物成热点

    任何临床诊治的创新性进展都来自于大量基础研究成果的不断积累和完善。此次会议不乏卵巢癌基础研究的报道，主要集中在探寻预测药物疗效和预后的分子标志物。

    自从发现BRCA 突变携带者对铂类化疗及PRAP抑制剂相对敏感后，有人提出“BRCAness”的概念。BRCA1/2 功能缺失导致DNA 损伤后同源重组修复障碍，而参与该过程的其他分子或基因的异常变化，也可能导致DNA 损伤修复障碍，从而使某些没有BRCA突变的卵巢癌表现出类似BRCA 突变者的上述临床特点，将这类卵巢癌与携带BRCA 突变的卵巢癌统称为“BRCAness”。但是哪些分子或基因可能参与其中尚未可知。Zhang 等对PARP、FANCD2、PTEN、H2AX、ATM 和P53 蛋白在卵巢癌组织中的表达水平与患者5 年内是否复发的相关性进行了分析，结果发现PARP 和FANCD2 均高表达者复发风险更高（摘要号37）。

    Targetscan 等探讨了MicroRNA 能否预测贝伐珠单抗治疗复发卵巢癌的疗效（摘要号6）。结果显示，miRNA~378 下调者和正常者在贝伐珠单抗治疗后6 个月的生存率分别为77.8%和33.6%，中位PFS 分别为8.3 个月和2.8 个月，差异均有统计学意义。多变量分析显示，miRNA~378表达水平仍然是独立预后因素。研究表明，miRNA~378 的表达可能与贝伐珠单抗的疗效有关。

    另外，19q13.41 位点miRNA 拷贝数变化、XPC基因SNP、mTOR通路SNPs等均可能与卵巢癌化疗敏感性相关（摘要号9、13、51）。

    小结

    从上述会议内容回顾可以看出，靶向治疗是目前改善晚期卵巢癌预后的主要趋势。同时对肿瘤的分子特征进行不断深入的探索，旨在在分子水平找到恶性肿瘤的共性和个性，最终实现肿瘤规范化、个体化治疗的目的。