2011，肺癌的分子分型时代已然到来

     不知不觉，肺癌领域已走进了一个新的时代。如今，生物标志物指导下的个体化治疗已经成为肺癌治疗的主导方向，这从本届年会上的几项重要研究结果的公布可见一斑。 在大会现场，本报记者特邀广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授就这些最新进展给予了点评。

    “通过这次ASCO年会，我们不难发现目前研究的一个主要方向，即尝试采用毒性更小的方案来取代毒性更大的方案，譬如靶向治疗取代化疗。但如果我们不对患者进行选择，这种取代的结果常不尽如人意。分子分型不应只是一个表浅的认识，而是应该深入探索，将此很好地纳入未来研究中，这也正契合了今年的大会主题之一 ——路径（Pathways）的含义。而且，刚看到了ASCO新闻介绍，通过采用生物标志物指导肿瘤治疗，可以节约近一半的成本。可见，分子分型不仅可给患者带来疗效方面的益处，相关成本也得到了一定的控制。未来，分子分型的深入研究仍势在必行。

    —— 吴一龙教授“

    ■研究简介

    可手术NSCLC DFS或可成为OS的有效替代指标

    针对两项辅助化疗荟萃分析（含25项随机临床试验、7626例肺癌患者），Surrogate（代理）肺项目合作组进行的一项大型分析显示，对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），无病生存（DFS）是总生存（OS）的有效替代终点指标。（摘要号7004）

    ■点评

    “DFS： OS的可能替代指标”

    吴一龙教授：

    众所周知，OS是临床研究终点的金标准。在有些疾病的有效治疗方法不多、患者生存期又很短的情况下，OS是最重要的。但对于一些患者生存期很长、又有较多有效处理方法的肿瘤，若还是一味苛求OS，就有可能矫枉过正，尤其是后续治疗非常复杂、交叉换组等情况很可能对OS造成影响。肺癌就是这样的情况。

    10年前，当没有很好的治疗方法时，肺癌患者的OS期很短，所以一直用OS作为主要的研究终点指标，但到了今天，有些表皮生长因子受体（EGFR）突变患者，经治疗后生存期较过去延长了1倍以上，一线治疗后仍有较多的有效办法，因此对生存期的评价就复杂得多了。在今年年会上，Surrogate肺项目合作组的这项分析用数据说明，在肺癌治疗研究方面，已到了可用DFS取代OS的时候了。

    不过，说起无进展生存（PFS）这个指标，情况可能有些不同。例如，疗效评价频率就对PFS有很大影响，3个月1次与1个月1次的PFS很有可能不同。因此，对于PFS，不能简单地说其可取代OS，必须对其进行一定的限制和规定，如评价频率必须是6周或8周，在这样的限制条件下，才能说PFS有望取代OS.

    ■研究简介

    进展期非鳞状细胞NSCLC 口服血管生成抑制剂未延长OS期

    莫特沙芬（motesanib）是针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和KIT基因的口服血管生成抑制剂。一项Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照临床试验（MONET1），按1：1比例将1090例进展期非鳞状细胞NSCLC患者随机分为卡铂+紫杉醇+motesanib组（A组）或卡铂+紫杉醇+安慰剂组（B组），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

    中位随访10.6个月的结果显示，与B组相比，A组患者的OS（13.0个月对11.0个月，P=0.137）未显著延长，PFS延长了0.2个月（5.6个月对5.4个月，P=0.0006）。A组和B组≥3级不良事件的发生率分别为73%和59%.A组较B组更常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（22%对15%）、腹泻（9%对1%）、高血压（7%对1%）和胆囊炎（3%对0）。（摘要号LBA7512）

    ■点评

    “P值有意义≠有实际价值”

    吴一龙教授：

    今年，口服血管生成抑制剂motesanib的Ⅲ期研究结果为阴性，启示是什么？我们认为，今天了解肺癌研究，除了看阳性或阴性结果外，还有一个重要内容——要看看这些研究结果是否有实际临床意义。

    以这个试验为例，虽然两组PFS的P值有显著差异，但仅是延长了0.2个月而已。所以，有些统计学家提醒我们，虽然P值是重要的统计学判断指标，但它并不是临床意义的“最佳代言人”。还是应结合具体情况进行具体分析，而不是一味地追求P值的显著差异。我们提倡严格应用统计学标准来评价试验，但不能就此将其他因素抛开，这是不合理的。

    ■研究简介

    ⅢB/Ⅳ期肺腺癌标本：60%检测出驱动突变

    对肺癌标本中驱动突变如EGFR 和棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）的检测及由这些分子突变引起的治疗理念的变化，已使肺腺癌的治疗发生了重要的改变。

    美国国立癌症研究所（NCI）的肺癌突变联盟（LCMC）组织14家成员单位开展了一项前瞻性研究，入组了830 例PS 评分为0~2 的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，结果检测到60%（252/422例）的肿瘤有驱动突变，其中KRAS 107 例（25%）、EGFR 98 例（23%）、ALK 重排14 例（6%）、BRAF 12例（3%）、PIK3CA 11例（3%）、MET扩增4例（2%）、HER2 3例（1%）、MEK1 2例（0.4%）、NRAS 1例 （0.2%）、AKT1 0例。95%的分子突变相互排斥。

     ■点评

    “我们也迫切需要建立一个联盟”

    吴一龙教授： 今年，LCMC组织了这项大型突变检测情况研究。我在最近的几次演讲中反复提到了一个问题，那就是我们也需要组织起一个肺癌或肿瘤学研究的联盟。LCMC就是通过其联盟作用将很多医院的资料组织起来，进行网络化处理和进一步的突变分析，例数近1000例。不但美国如此，法国也是，大家都联合起来了。

    对此，我们有自己的优势，同时也有劣势。我们的优势在于病例数非常多，仅广东省肺癌研究所一家单位，病例突变分析就纳入了3000多例患者，但我国缺乏的恰恰就是——联盟。

    联盟的好处是可以将各地资源集合起来，病例的代表性优于单个中心。其实我在《中国医学论坛报》上多次发表文章称，未来肺癌的研究将逐渐走向分子分型，而每种分型需要有相应的治疗来对应， 如若不然，也是徒劳。

    以p53为例，虽然围绕其开展的探索一直在进行，肺癌中p53突变也非常常见，但由于对其没有相应的有效治疗，还是“难成气候”，目前还难于将其列为一个分子分型。

    今天，肺癌的几种分子突变都已经有了相应的有效治疗措施，如EGFR突变（厄洛替尼和吉非替尼）、EML4-ALK融合（crizotinib）等，还有正在研究中的BRAF突变，也有了相应的药物。在此基础上，分子标志物的临床价值才会凸显。

    未来，一个大的发展方向就是不断把我们对肺癌分子生物学的未知领域缩得越来越小，每发现一个分子分型，就应有个相对应的治疗方法，这样慢慢发展下去，我们对肺癌治疗的办法就会越来越多。对于我国而言，更是需要大家联合起来，进行属于我们自己的大规模探索，这也是我近年来一直呼吁的，团结就是力量。