简介： 晚期NSCLC一线治疗 IPASS研究：EGFR突变类型影响患者转归会上，IPASS主要研究者、香港中文大学莫树锦（Mok）教授报告了该研究中不同的EGFR突变类型对患者临床转归的影响。对于EGFR第19外显子缺失 ...

 晚期NSCLC一线治疗

IPASS研究：EGFR突变类型影响患者转归

会上，IPASS主要研究者、香港中文大学莫树锦（Mok）教授报告了该研究中不同的EGFR突变类型对患者临床转归的影响。

对于EGFR第19外显子缺失的患者，与紫杉醇+卡铂（CP）方案治疗相比，吉非替尼治疗的客观有效率（ORR）显著高于化疗组[84.8%对43.2%；比值比（OR）为7.231，95%可信区间（CI）为3.194～16.370]。对于同时存在EGFR基因拷贝数增加（FISH+）和EGFR突变的患者，使用吉非替尼的无进展生存（PFS）优于紫杉醇/卡铂[风险比（HR）为0.48，95% CI 为0.34～0.67]，仅有FISH+但无EGFR突变的患者则相反[HR=3.85，95% CI 为2.09～7.09]。以上数据提示，EGFR基因拷贝数对吉非替尼治疗后PFS获益的预测价值是由EGFR突变状态所介导的。

EGFR基因敏感突变是EGFR-TKI真正的治疗靶点。目前，东西方肺癌学术界一致认同，EGFR基因突变是吉非替尼疗效的强预测因素。欧盟也于今年7月正式批准吉非替尼上市。

First-SIGNAL研究：吉非替尼与标准化疗的比较

既往一线吉非替尼的临床研究选用的含铂双药对照方案均为CP，而本届大会韩国学者李（Lee）等报告了吉非替尼对比标准化疗（吉西他滨+顺铂，GP）一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究。

该研究入组人群特征与IPASS相似：不吸烟、PS 0~2、具有足够器官功能、初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌。患者随机接受吉非替尼或GP方案化疗。研究主要终点为总生存（OS），次要终点为ORR、PFS和安全性。

共有309例患者接受了治疗。吉非替尼组ORR优于GP组（53.5%对42.0%，P=0.0811），但无显著性差异。吉非替尼组PFS显著优于GP组（5.9个月对5.8个月，HR=0.737，95% CI为0.580～0.938，P=0.0063 ）。与IPASS研究相似的是，两组PFS曲线在中位时间点交叉，这部分是由于EGFR基因突变状态导致PFS差异而引起的。两组的OS相似（HR=1.029，P=0.4278），值得注意的是，该研究的后续治疗有相当程度的不均衡性，GP组80.7%的患者其后都接受了EGFR-TKI治疗。吉非替尼组3/4级毒性较少（P<0.0001）。

对于无吸烟史的晚期肺腺癌患者，Lee等推荐其中有EGFR突变者首选EGFR-TKI一线治疗，无突变者首先考虑化疗。对于EGFR突变状态未明的患者，基于吉非替尼53.5%的ORR和21.3个月的中位OS，研究者还是推荐首选EGFR-TKI作为一线治疗。

不同于IPASS和日本NEJGSG 002研究的6个周期CP对照方案，First-SIGNAL研究的对照方案为GP，而且最多允许用到9个周期。既往研究（如ECOG 1594）显示，GP治疗的中位至疾病进展时间（TTP）显著优于CP等方案，说明GP在肿瘤控制方面可能比CP更有优势。但在First-SIGNAL研究的总人群中，吉非替尼的ORR和PFS仍然优于GP，这提示对于经选择的患者，吉非替尼一线治疗的近期疗效一致地优于标准一线化疗。虽然该研究吉非替尼组主要终点OS与化疗组相似，但其近期疗效（ORR和PFS）具有优势。而且，PFS更能反映当前治疗的纯粹疗效，不受后续治疗的影响，在以EGFR-TKI为代表的分子靶向治疗已经广泛应用于NSCLC二线治疗的时代，PFS更应该作为一线治疗的主要研究终点。

晚期NSCLC二线治疗

韩国Ⅱ期研究：吉非替尼与厄洛替尼的比较

韩国学者严（Uhm）等公布了一项单中心、随机对照Ⅱ期临床试验结果，该研究比较了吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效（表1）。入组患者至少具有女性、不吸烟、腺癌等特征中的两项，随机接受厄洛替尼（150 mg，qd）或吉非替尼（250 mg，qd）治疗。该研究表明，吉非替尼与厄洛替尼具有相似的抗肿瘤活性，两者剂量强度相似，吉非替尼皮肤毒性更小。

该研究首次头对头比较了吉非替尼与厄洛替尼二线治疗经选择的晚期NSCLC患者的疗效，尽管为Ⅱ期研究，但意义重大。如果从分子水平（EGFR基因敏感突变）选择，这样的头对头研究是否也能得到“握手言和”的结果，还是会大相径庭？另一方面，如果在男性、吸烟、鳞癌患者中比较两种EGFR-TKI的疗效结果会如何，目前还不得而知。此外，两者的效价比和药物经济学有何异同，这方面也需要更多的证据。

吉非替尼与多西他赛的比较

加拿大的谢菲尔德（Shepherd）报告了一项荟萃分析结果。该分析纳入了4项对比吉非替尼与多西他赛治疗复治晚期NSCLC患者的随机对照试验（INTEREST、V-15-32、SIGN、ISTANA，表2）。数据显示，全体患者和亚裔患者的分析结果与每项研究结果相一致：与多西他赛相比，吉非替尼有更佳或相似的疗效（表3）。

通过最高级别的循证医学证据确立了吉非替尼在晚期NSCLC二线治疗的金标准地位：在总人群OS上吉非替尼与化疗平分秋色，但吉非替尼有更佳的ORR，在亚裔患者中PFS也更优，并且耐受性较好，生活质量显著提高，口服给药更方便，因而略胜一筹。

在日趋成熟的NSCLC个体化治疗时代，一线治疗根据基因突变状态选择患者已无疑义，但二线患者是否必须选择？诚然，经过临床选择（腺癌、非吸烟、女性）或分子学选择（EGFR基因敏感突变）的患者更能从吉非替尼治疗中获益。对于该范围以外的其他二线患者，标准二线化疗的疗效十分有限，基于该荟萃分析的结果，当这些患者需要更好的安全性和生活质量时，使用吉非替尼依然是合理的选择。要实现真正意义的个体化治疗，不仅需要参考高水平的临床研究证据，还要考虑患者的需求，这样才能给患者带来最合理的治疗。

表1 吉非替尼与厄洛替尼二线治疗的疗效和毒性比较

表2 Shepherd等的荟萃分析纳入的临床试验概况