——替莫唑胺、培美曲塞以及TKI等新药为脑转移治疗带来新的希望

▲ 北京大学肿瘤学院胸部肿瘤内科    王玉艳  王洁

编者按：实际上，脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，8%~10%的肿瘤患者发生伴神经系统症状的脑转移，肺癌患者脑转移占颅内转移瘤的40%~70%，非小细胞肺癌脑转移治疗牵动着临床肿瘤医生的“神经”，目前手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗是主要的治疗方法，如何较好地利用目前这些治疗手段较好地治疗脑转移，延长患者生存、保护中枢神经系统功能等，是不可忽视的一大课题，本报特邀权威专家，对脑转移治疗进行全方位解析，关注脑转移，关注脑转移专题。

肺癌脑转移发生率占所有实体瘤脑转移的40%~60%，其生物学行为侵袭性强，预后差，常伴患者生活质量的下降。目前，针对脑转移的治疗手段有限，孤立病灶多采用手术或立体定向放疗，而多发病灶，则以全脑放疗为主。由于血脑屏障的天然阻隔作用使得药物治疗一直居于比较次要的地位。理论上，肺癌发生脑转移后，血脑屏障会部分破坏，有利于药物的渗透。但临床实践中，无论是对脑外病灶敏感的药物还是能够完全透过血脑屏障的化疗药物，如亚硝脲类、VM-26等，疗效并不理想。而近年来涌现出的一些新药，如替莫唑胺、培美曲塞以及小分子酪氨酸激酶抑制剂，无疑为脑转移患者带来了一线曙光。

替莫唑胺同步放化疗治疗脑转移疗效显好

替莫唑胺（TMZ）是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，可透过血脑屏障，其在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等实体瘤脑转移中的疗效亦初显端倪。

一项意大利的Ⅱ期研究评价了TMZ单药标准治疗（150~200 mg/m2/d, d1~5, 每28天重复）作为非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移挽救治疗的疗效。研究入组30例NSCLC患者，结果显示，脑转移灶客观缓解率（ORR）为10%，总体的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别为3.6个月和6个月，其中获得客观缓解的患者TTP和OS分别达到了11~19个月和14~24个月。

另外一项Ⅱ期研究采用TMZ每日低剂量（75 mg/m2/d, d1~21，每28天重复）的方式治疗复发难治的NSCLC，其中合并脑转移的患者占39%，疾病控制率（DCR）为16.2%，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。这两项临床研究均显示TMZ作为NSCLC脑转移二线以上的治疗有一定疗效，值得开展Ⅲ期临床研究。

TMZ联合放疗治疗脑转移同样显示出较好的疗效。法国一项Ⅱ期临床研究对50例脑转移的NSCLC患者采用TMZ联合顺铂化疗序贯全脑放疗，结果显示ORR为16%，TTP和OS分别为2.3个月和5个月。而另外两项关于TMZ同期放化疗的Ⅱ期临床研究显示，ORR达到了45%~57.6%，OS更是达到了12~13个月。这几项研究提示同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。

另外，TMZ对于脑转移的预防可能也有一定的作用。有研究显示，TMZ联合拓扑替康治疗NSCLC，仅有8%（3/37例）的患者最终出现了脑转移，远远低于其他文献报道的50%的脑转移发生率，提示TMZ可能具有潜在的预防脑转移的作用。

TMZ在肺癌脑转移治疗所显示的作用，值得开展进一步的临床试验。基于TMZ在脑瘤和各种脑转移中的表现，2009版NCCN指南将其作为脑部肿瘤的化疗选择之一予以推荐。

培美曲塞治疗脑转移的潜能值得进一步探讨

晚期非鳞NSCLC治疗过程中经常发生症状性脑转移。基于培美曲塞在非鳞NSCLC的治疗优势，近期对两项随机大型临床研究（JMDB, JMEI）进行了回顾性分析，以评估脑转移的发生情况。

一项研究为培美曲塞/顺铂对比吉西他滨/顺铂一线治疗晚期NSCLC的临床试验（Scagliotti JCO 2008，1725例），另一项为培美曲塞对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的临床研究（Hanna JCO 2004，571例）。结果显示，培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率（3.0% vs. 7.3%，P<0.001），虽然是回顾性研究，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生。另有小样本研究分析显示，培美曲塞治疗39例晚期NSCLC脑转移的疗效，其有效率为38.4%，疾病控制率为69%, 显示出该药对脑转移治疗的良好潜能，但需要进一步前瞻、多中心临床研究来证实。

酪氨酸激酶抑制剂治疗前景较好

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌治疗中的地位已经明确，因其分子量小，易透过血脑屏障，有望成为肺癌脑转移的有效治疗药物。目前，已有多项研究证实其在肺癌脑转移中的有效性，其中研究较多的是吉非替尼。

日本的一项研究回顾了14例同时存在颅内和颅外转移的NSCLC患者，经吉非替尼治疗后，7例（50%）患者脑外病灶获得客观缓解，其中6例同时获得了脑内病灶的缓解，提示吉非替尼可以较完全地通过血脑屏障。

意大利的一项前瞻性Ⅱ期临床研究评价了41例接受吉非替尼治疗的NSCLC脑转移患者，脑转移灶ORR为10%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者OS相对较长（P=0.04）。

另一项来自中国的前瞻性研究则对入组患者进行了筛选，40例患者均经病理活检和脑MRI证实为肺腺癌脑转移，其中男性、女性分别为22例和18例，中位年龄56岁，从不吸烟者32例，所有患者均接受过化疗，26例曾接受放疗和/或立体定向放疗，所有患者均接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。结果显示，有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者为48%，中位PFS为 9个月，中位OS为15个月。皮疹发生率为100%，但均为1~2级。此研究表明，如肺内或其他脑外的转移灶，脑转移患者经过筛选后的疗效优于未经筛选者。

其他几项来自中国和日本的回顾性分析亦显示出吉非替尼治疗的良好前景，ORR为31.8%~32%，PFS和OS分别为5~9个月和9.1~15个月。亚组分析显示，皮疹和EGFR突变患者疗效较好。因此，脑转移灶的分子靶向治疗同样需要进行个体化的筛选，EGFR突变或具有特定临床特征的患者接受TKI治疗获益可能更加明显。

近期有研究显示，在EGFR-TKI治疗过程中，肺原发部位肿瘤控制良好，但脑转移灶进展的患者，加大EGFR-TKI剂量强度或可控制脑转移。2011年《Journal of Thoracic Oncology》 杂志报道1例大剂量厄洛替尼治疗晚期NSCLC脑转移的患者：女性，52岁，非吸烟者，胸水中找到腺癌细胞，初治时存在无症状性多发脑转移，恶性胸腔积液检查发现EGFR敏感型突变（18外显子G719A）。一线吉非替尼治疗1个月后进展，多种化疗方案治疗后再次进展并出现脑转移症状，行全脑放疗。先后给予厄洛替尼150 mg，qd治疗4个月及培美曲塞化疗1周期，脑转移灶仍进展，出现活动障碍及失语。复查显示颅内病灶进展，颅外病灶维持稳定。换大剂量厄洛替尼300 mg，qd治疗，2周后症状缓解并复查头MRI提示颅内病灶缩小。后维持大剂量厄洛替尼治疗6个月。此外，2006及2009年《Journal of Clinical Oncology》杂志分别有2例关于大剂量EGFR-TKI治疗难治性NSCLC脑转移患者的报道，显示TKI均对颅内转移病灶达到不同程度的控制。这些研究提示中枢神经系统转移对大剂量EGFR-TKI敏感，可能与高水平血药浓度致中枢神经系统渗透性增加有关。大剂量EGFR-TKI 用于难治性中枢神经系统转移和标准剂量EGFR-TKI治疗失败的患者尚有待前瞻性研究证实。