混合性白血病基因组研究获进展

　　近日，中国科学院北京基因组研究所“百人计划”研究员王前飞与美国芝加哥大学血液学教授Michael J. Thirman合作开展的“MLL融合蛋白在急性白血病中 的致病机制研究”取得阶段性进展，其研究论文《MLL融合蛋白在白血病基因组中选择性调控MLL野生型的部分靶基因》 （MLL Fusion Proteins Preferentially Regulate a Subset of Wild Type MLL Target Genes in the Leukemic Genome） 于近日在《血液》（Blood）杂志发表。该项成果揭示了MLL融合蛋白通过选择性调控野生型MLL蛋白的部分靶基因，进而推动急性白血病发生的致病机 制，为我国白血病及其肿瘤基因组研究起到了积极推动意义。

　　MLL白血病是一类预后不良的血液系统恶性肿瘤，由于染色体易位形成MLL融合蛋白而得名。野生型 MLL（Mixed Lineage Leukemia）基因编码一种组蛋白甲基转移酶，通过催化H3K4甲基化而激活一系列在血细胞分化和发育过程中起 关键作用的基因表达。染色体易位后形成的MLL融合蛋白通过募集组蛋白甲基转移酶DOT1L来催化H3K79甲基化，引起全基因组转录表达的紊乱。然而， 失衡的转录组中哪些是MLL融合蛋白的直接靶基因和关键的致病通路，目前尚未有较系统和全面的研究。

　　为了阐述这一重要问题，王前飞研究员及其实验室成员通过采用两套平行方案，即比较人源白血病细胞系的MLL结合、联合分析可诱导MLL-ENL小鼠模 型的靶基因定位与表达谱，发现了MLL融合蛋白结合的靶基因是野生型MLL蛋白靶基因的一部分（图A）。研究还发现，在诱导MLL-ENL小鼠模型 中，MLL融合蛋白的结合与H3K79甲基化水平的改变仅局限于部分基因组区域，并由此界定了223个MLL-ENL结合的靶基因。令人吃惊的是，在诱导 产生MLL-ENL融合蛋白后，MLL融合蛋白结合的绝大部分靶基因没有显示出mRNA表达水平的显著改变；只有12个靶基因的mRNA水平显著升高，被 定义为MLL-ENL调控靶基因。除了已知的HOXA9/MEIS1，研究还发现了转录因子EYA1、SIX1和SIX4是MLL-ENL的直接靶点，而 且EYA蛋白已知能与SIX蛋白家族成员形成异二聚体，因此提示了EYA1/SIX1很可能是急性白血病中MLL融合蛋白介导的一种新的致病通路。研究人 员进一步通过造血细胞转化实验，证明了EYA1与SIX1协同作用能使造血祖细胞在体外永生化。

　　总之，该研究揭示了MLL融合蛋白通过选择性调控野生型MLL蛋白的部分靶基因而推动急性白血病发生的致病机制，表明了EYA1/SIX1很可能是 急性白血病中MLL融合蛋白介导的一种新的致病通路，为深入开展白血病的转录调控机理研究奠定了良好基础。目前，该实验室正综合运用ChIP-seq和 RNA-seq系统研究MLL白血病中关键的microRNA靶基因和相关的转录调控网络，并对MLL白血病病人进行全基因组重测序。研究人员期望联合实 验血液学以及强大的基因组学技术平台，解读正常与白血病基因组，并由此加深对人类癌症的理论认识，为设计分子手段治疗血癌提供可能的靶点。