吡格列酮，你怎么了？

　　当人们对罗格列酮风波仍记忆犹新之时，6月9日、10日和15日，噻唑烷二酮（TZD）类药物的“独苗”——目前唯一在临床广泛应用的吡格列酮接连遭受重创。由于证据显示，服用吡格列酮与膀胱癌风险增大有关，法国、德国和美国药品管理机构相继通过暂停销售或发布安全公告、更改药品标签等措施来应对这一事件。是什么促使欧美药品管理机构做出了上述决定？国内肿瘤科医生和药品评审专家对此持何观点？内分泌科医生如何看待TZD类药物岌岌可危的未来？您的种种疑问将在本期《循环周刊》得到解答。

　　动物试验显端倪

　　在雌、雄大鼠中进行的一项为期2年的致癌性试验结果显示，当经口给予一种吡格列酮剂量达63 mg/（kg.d）（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的14倍）时，除膀胱外，其他器官未出现给药所致的肿瘤。当给药剂量≥4 mg/（kg.d）（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，在雄性大鼠体内发现良性和（或）恶性过渡性细胞肿瘤。然而，一项在雌、雄小鼠中进行的长达2年的致癌性试验结果却表明，经口给药剂量达100 mg/（kg.d）（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍），任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。

　　临床试验有相似发现

　　2005年发表的吡格列酮对大血管事件作用的前瞻性临床试验（PROactive）结果表明，吡格列酮组较安慰剂对照组膀胱癌发生率升高（19例/1万人-年对8例/1万人-年）。另一项为期3年、涉及肝脏安全性的对照临床试验也得到了相似的结果。

　　FDA发表公告：修改标签

　　2011年6月15日，FDA发表声明，告知公众服用吡格列酮1年以上可能与膀胱癌风险增大有关。这一警告信息被要求添加至含有吡格列酮成分药品的标签中，上述药品的患者用药指南也会进行相应修改。

　　基于KPNC糖尿病队列的中期报告，FDA发表了上述声明，并建议医务工作者做到以下几点：

　　● 对于活动性膀胱癌患者不处方吡格列酮。

　　● 对于既往有膀胱癌病史的患者，应谨慎处方吡格列酮。吡格列酮血糖控制的益处应大于肿瘤复发的未知风险。

　　● 提醒患者一旦出现膀胱癌疑似症状（血尿、尿急、尿痛以及下腹部或背痛），应立即告知医生。

　　● 医生应及时上报吡格列酮的不良反应。

　　事实上，FDA早在去年9月就已经开始对吡格列酮的安全性进行审查，但至今未对吡格列酮的膀胱癌风险得出最终结论。FDA表示将继续评估KPNC糖尿病队列的数据，并对法国研究结果进行深入审查，并在必要时采取进一步措施。

　　多项研究提供新证据

　　2011年4月，一项为期10年的纵向队列研究的中期报告发表在《糖尿病护理》[Diabete Care 2011， 34（4）： 916]杂志上。该研究涉及19.3万余例美国北加州凯泽永久医疗集团（KPNC）糖尿病队列的入选患者，均满足年龄≥40岁，既往无膀胱癌病史且加入KPNC队列6个月之内未罹患膀胱癌。主要研究终点为KPNC癌症登记处发现的新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮，用药量、用药时间和潜在混杂因素（年龄、性别、种族、心衰、肾功能等）均被考虑在内。5年中期结果显示，与从未服用吡格列酮的糖尿病患者相比，短期服用吡格列酮与膀胱癌风险增大无关[风险比（HR）为1.2，95%可信区间（CI）为0.9～1.5]，但用药时间＞24个月的糖尿病患者膀胱癌风险显著增大（HR为1.4，95% CI为1.03～2.0）。

　　值得一提的是，当期杂志发表的另一项涉及25.2万余例KPNC糖尿病队列入选患者的分析结果[Diabete Care 2011， 34（4）： 923]显示，服用吡格列酮与膀胱癌之外的十种常见部位肿瘤（前列腺、女性乳腺、肺/支气管、子宫内膜、结肠、非霍奇金淋巴瘤、胰腺、肾/肾盂、直肠和黑色素瘤）无关（HR为0.7～1.3，且95% CI均包含1.0）。

　　2011年6月，意大利学者在《糖尿病护理》[Diabete Care 2011， 34（6）： 1369]杂志上发表了一项药物不良反应报告分析。研究者对2004年至2009年间美国食品与药物管理局（FDA）不良反应报告系统（AERS）涉及的膀胱癌病例进行分析后发现，服用吡格列酮与膀胱癌风险增大显著相关[报告的比值比（ROR）为4.3，95% CI为2.82～6.52].

　　最新研究掀风波：法、德叫停 EMA观望

　　2011年6月7日，法国国家医疗保险局完成了一项回顾性队列研究。该研究涉及2006年至2009年间15.5万例服用吡格列酮的患者以及130万例未服该药的糖尿病患者，结果显示，服用吡格列酮显著增大膀胱癌风险（校正后的HR为1.22，95% CI为1.05～1.43）。此外，吡格列酮与膀胱癌之间存在剂量效应关系，累计服药剂量达28000 mg或研究期间较长的患者膀胱癌风险进一步升高（HR为1.75，95% CI为1.22～2.50）。

　　2011年6月9日 ，法国卫生安全和健康产品局（AFSSAPS）正式宣布将暂停吡格列酮在法国的销售，一并暂停销售的还有吡格列酮与二甲双胍的复方制剂。

　　同日，欧洲药品管理局（EMA）发表声明称，EMA人用药品委员会（CHMP）从今年3月开始已对含有吡格列酮成分药物的所有相关资料（包括药物流行病学数据、非临床和临床数据、上市后的膀胱癌报告和已发表的数据）进行审查，从而评估药物的风险与获益。此外，CHMP也正在评估上面提到的那项法国研究结果，以及该结果对全欧洲应用吡格列酮的影响。CHMP将在6月20～23日举行的会议中讨论这一问题，并在必要时采取合理措施。另据日本卫生部官员称，日本尚未计划暂停吡格列酮的销售。

　　2011年6月10日，德国联邦药品与医疗用品研究局（BfArM）做出了与法国药品管理机构相同的决定，暂停吡格列酮的销售并要求医生不对新患者处方该药，但法、德两机构均不建议正在服药的患者停止用药，直至其在医生指导下换用其他药物。

　　吡格列酮档案

　　机制及疗效

　　● 吡格列酮属于TZD类口服抗糖尿病药物，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性来控制血糖水平。

　　●主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

　　主要不良反应与禁忌证

　　● 不良反应：浮肿，加重或出现心衰，肝功能障碍或黄疸；与其他降糖药物联合应用时，偶见低血糖症状；有报道胃溃疡复发的病例。

　　● 禁忌证：心衰或有心衰病史；严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前；1型糖尿病 ；严重肝或肾功能障碍 ；严重感染，手术前后 ；严重创伤，孕妇禁用。

　　上市及市场占有情况

　　● 吡格列酮原研药（Actos）分别于1999年和2000年先后在美国和欧洲获准上市，并于2004年获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准进入中国市场。目前国内临床上常用的吡格列酮仿制药达十余种。

　　● 2005至2007年，Actos的全球销售额分别为22.97、33.29和43.33亿美元，呈现快速增长趋势。上一财政年度的全球销售额达48亿美元。