在青春期前,卵巢激素的分泌量虽然不大,但由于下丘脑GnRH神经元对卵巢激素反馈抑制作用的敏感性较高,而且GnRH神经元尚未发育成熟,所以GnRH的分泌很少,腺垂体FSH与LH分泌以及卵巢的功能也相应处于低水平状态。至青春期,下丘脑GnRH神经元发育成熟,对卵巢激素的反馈抑制作用的敏感性也明显降低,GnRH的分泌增加,FSH和LH分泌也之时差加,卵巢功能开始活跃,呈现周期性变化,表现为卵泡的生长发育、排卵与黄体形成,周而复始,在卵巢甾体激素周期性分泌的影响睛,子宫内膜发生周期性剥落,产生流血现象,称为月经(menstruation),所以女性生殖周期称为月经周期(menstrual cycle)。哺乳动物也有类似周期,称为动性周期。
卵巢与子宫的周期性变化,是在下丘脑-垂体-卵巢轴的调控下完成的。卵巢的周期性变化是月经周期形成的基础。习惯上将卵巢周期分为卵泡期与黄体期两个阶段。
(一)卵泡期
卵泡的生成发育从原始卵泡开始。人每次月经周期通常只有一个原始卵泡在激素的调控下发育成熟,原始卵泡经初级卵泡与次级卵泡期,最后发育为排卵前卵泡(成熟卵泡)。原始卵泡发育到初级卵泡的早期,不受垂体促性腺激素的控制,其发育取决于卵泡本身的内存因素。到初级卵泡发育晚期,颗粒细胞上出现了FSH受体,内膜细胞上出现了LH受体。到次级卵泡期,颗粒细胞上出现了FSH受体数量进一步增加,FSH在雌激素的协高作用下,诱导颗粒细胞出现LH受体,并随着卵泡发育成熟,颗粒细胞与内膜细胞上的LH受体不断增加。从初级卵泡发育阶段开始,卵泡接受垂体促性腺激素的控制,促使其发育成熟。
卵泡期开始时,血中雌激素与孕激素浓度均处于低水平,对垂体FSH与LH分泌的反馈抑制作用较弱,血中FSH表现逐渐增高的趋势,一二日后LH也有所增加。近年发现,卵泡液中存在一种促进FSH分泌的蛋白质,称为促FSH释放蛋白(FSH-releasing protein),可能对FSH的增加起一定的作用。生长发育的卵泡颗粒细胞上,除FSH受体增加外,还出现胰岛素样生长因子(IGF)及上皮生长因子(EGF)等与细胞增殖有关因子的受体,在FSH与各生长因子的作用下,颗粒细胞明显发育与分化,并产生芳香化酶,可将内膜产生并弥散转运至颗粒细胞的雄激素(主要为雄烯二酮)转变为雌激素。LH与内膜细胞上的LH受体结合,通过cAMP-蛋白激酶系统,使胆固醇转变为雄激素。内膜细胞产生雄激素,而在颗粒细胞转变为雌激素,称为雌激素分泌的双重细胞学说(图12-2)。
排卵前一周左右,卵泡分泌的雌激素明显增多,血中的浓度迅速上升,与此同时,血中FSH的水平有所下降,这是因为:
① 雌激素选择地对FSH分泌产生抑制作用;
② 颗粒细胞产生的卵泡抑制素也对FSH分泌发挥抑制作用。值得指出的是FSH浓度暂时处于低水平,但雌激素浓度并不因此而减少,却反而持续增加,其原因是雌激素可加强内膜细胞的分化与生长,可使LH受体数量增加,从而加强合成雄激素及转变为雌激素的过程。
至排卵前一天左右,血中雌激素浓度达到顶峰,在其作用下,下丘脑增强GnRH分泌,GnRH经垂体门脉转运至腺垂体,刺激LH与FSH的分泌,以LH的分泌增加最为明显,形成LH高峰(LH surge)。若事先用抗激素血清处理动物,则LH峰不再出现。毁损恒河猴下丘视前区后,LH峰也消失。所以,LH峰是由雌激素高峰所诱导出现的,雌激素这种促进LH大量分泌的作用,称为雌激素的正反馈效应。
在LH峰出现之前,卵母细胞已基本发育成熟,但由于包围卵母细胞的颗粒细胞分泌一种卵母细胞成熟抑制因子(oocyte maturation inhibitor,OMI),使卵母细胞成熟分裂中断于前期。LH峰出现的瞬间,高浓度的LH立即抵消OMI的抑制作用,卵母细胞恢复中断了的成熟分裂。成熟卵泡向效巢表面突出,形成透明的卵泡小斑。LH在孕酮的配合下,使卵泡壁溶解酶(如纤溶酶与原酶等)活性增加,导致卵泡壁溶化和松懈。此外LH又可使卵泡分泌前列腺素,后者促使卵泡壁肌样细胞收缩,于是卵细胞与附着的透明带,放射冠从破裂的卵泡壁处被排出,定过程称为排卵(ovulation)。排出的卵子旋即被输卵管伞捕获被抑制,而注射外源LH或HCG(见后文)则能诱发排卵,可见LH峰是控制排卵发生的关键性因素。
在人类,每个月经周期起初有15-20个原始卵泡同时开始生长发育,但是通常只有1个卵泡发育成为优势卵泡,最后发育成熟并排卵,其它卵泡均先后退化并形成闭锁卵泡,其原因尚不十分清楚。
在卵泡期中,子宫内膜也发生相应的变化,主要表现为内膜增厚,腺体增多并变长,此期长为增生期。
(二)黄体期(排卵后期)
卵细胞排出后残余的卵泡壁内陷,血管破裂,血液进入腔内凝固,形成血体。血液被吸收后,大量新生血管长入,血体转变为一个血管丰富的内分泌腺细胞团,外观呈黄色,故称为黄体(corpus luteum)。在LH作用下,颗粒细胞与内膜细胞分别转化为粒黄体细胞与膜黄体细胞。LH通过cAMP-蛋白激酶系统,促使黄体细胞分泌大量的孕激素与雌激素,血中孕酮与雌二醇浓度因而明显升高。在月经期中,雌激素发生二次升高,第一次升高发生在卵泡期,第二次升高发生在黄体期,但第二次升高的程度稍低于第一次。在黄体期,料主水平的雌激素有增加黄体细胞上LH受体的作用,故有利于LH促进孕酮的合成,使孕酮维持于高水平。孕酮和雌激素浓度增加,将使下丘脑与腺垂体受到抑制, GnRh 释放减少。FSH与 LH在血中浓度相应下降。
在黄体期,子宫内膜在雌激素作用的基础上又接受孕激素的刺激,内膜细胞体积增大,糖原含量增加腺管由直变弯,分泌含糖原的粘液,故称分泌期。在子宫的分泌期,一切为妊娠作好准备,“迎接”受精卵子。若不受孕,黄体的寿命为12-15天,黄体即退化,血中孕激素与雌激素浓度明显下降,子宫内膜血管发生痉挛性收缩,随后出现子宫内膜脱落与流血,出现月经。雌激素与孕激素分泌减少,使腺垂体FSH与LH的分泌又开始增加,重复另一周期。如怀孕,胎盘分泌绒毛膜促性腺激素(CG),使黄体功能继续维持一定时间,适应妊娠的需要。