概述

　　白塞病 （Betret‘s disease，BD）是一种原因不明的、累及多个系统和脏器的自身免疫性疾病，临床特征为反复发作和缓解交替进行的口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害。本病根据其内脏系统的损害不同而分为血管型、神经型、胃肠型等。血管型指有大、中动脉、静脉受累者；神经型指有中枢或周围神经受累者；胃肠型指有胃肠道溃疡、出血、穿孔等。临床表现多样，其预后与受累脏器有关。

　　流行病学

　　本病有较强的地区性分布，多见于地中海沿岸国家、中国、朝鲜、日本。调查证明各地区的患病率（每10万人口） 大致如下：土耳其 （北部）100~370，伊朗15，中国北方1，美国北方 0.3 ，英国某郡0.6.本病男性发病略高于女性。我国则以女性略占多数，但男性患者中眼葡萄膜炎和内脏受累较女性高3~4倍。发病年龄为16~40岁。

　　病因和发病机制

　　有证明免疫异常在Behcet病的发病中有重要作用，但其病因和发病机理仍未完全阐明。

　　（一）感染
    1.病毒早期认为病毒为其发病原因，后经流行病学，组织培养、血清学、动物接种，免疫荧光及电镜等检查均未能得到进一步证实。洗染报告认为发病可能与慢病毒感染引起的自体免疫异常有关；还有些报告发现HSV-1与本病发生关系的证据，如患者血中抗HSV-1与本病发生关系的证据，如患者血中抗HSV-1抗体滴度升高HSV-1影响CD4淋巴细胞而致免疫异常以及HSV-1具有与本病周围血淋巴细胞同源的DNA.
    2.链球菌由于一些患者常发扁桃体炎、咽炎及牙周炎等疾病，故认为发病与这些病灶中的细菌有关。研究发现病人血清中抗链球菌抗体滴度升高；从病人口腔内分离的菌株中以链球菌关系最密切，而特别是血链球菌（s.sanguinis），以其菌体成分进行皮内试验及巨噬细胞游走抑制试验均可得到阳性结果；链球菌的65-KDa热休克蛋白试验能引起皮肤超敏反应和系统性症状。这些研究主要在日本学者中进行，虽认为在发病中有重要作用，但并未获得一致结论。

　　3.结核菌自1964年，在我国有认为发病与结核菌感染有关的病例报告，即在Behct病初发损害之前已患有结核病，如肺结核、淋巴结核等多种结核病灶。可以是陈旧性病灶，而以活动性病灶居多。OT试验大都为强阳性；抗结核药物治疗，不但对原发病灶有明显效果改善Behcet病的有关损害，因而认为是结核菌的一种过敏性表现。结核菌的65-KDa热休克蛋白也与本病发生有关。

　　（二）微量元素少数报告发现患者病变组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、腓肠神经以及房水、血清和中性粒细胞内多种微量元素含量增高，研究较多的是有机氯，有机磷和铜离子，其中以后者含量最高，这可能是由职业或环境因素所致。

　　（三）遗传因素本病有地区性发病倾向，如多见于地中海沿岸国家；有血缘性家族性发病病例，可见于2、3或4代，且发病以男性为多。HLA-B5（+）是免疫遗传性的标志，其阳性率可达67%～88%，表明发病与HLA-B5有关，而与HLA-D，特别是HLA-DR也有一定关系。Behcet病易感性基因位于染色体6位臂上，在HLA-B与TNF-beta位点之间，这可能为以后研究基因治疗提供方向。Behcet病无一定遗传方式，可能系统染色体隐性遗传。

　　（四）免疫异常患者血清中存在抗口腔粘膜抗体，抗动脉壁抗体；另外，血清中尚存在复合物，其阳性可达60%，并与病情活动有关；除IgG、IgT和IgM轻度升高外，有时IgE升高；DIF检查发现血管壁特别是细静脉壁内存在IgG、IgA、CIC和C3.在体外试验中这些患者的淋巴细胞转化试验值一般偏低，DNCB皮肤试验多为阴性，T-细胞和TH细胞值均降低；结节性红斑样损害中浸润的细胞主要是T细胞，而特别是TH和NK细胞，而眼球组织内浸润细胞主要是CD4淋巴细胞和巨噬细胞，很少B细胞和NK细胞，这些CD4淋巴细胞与巨噬细胞是HLA-DR（+）的。以上事实说明本病有体液免疫与细胞免疫常表现，但一般倾向认为细胞免疫异常与本病发生关系更为密切。

　　（五）性激素曾测定21例男性和排卵前期女性性激素，如睾酮、孕酮、雌二醇，促黄体生成素、促卵泡生成素和垂体催乳素，经统计学处理，男性睾酮和女性孕酮值比对照组低，其p值分别为＜0.01和0.05，其余均在正常范围；同时测定14例排卵前期女性患者PGF-2d，其平均值较对照组低约2倍以上（p＜0.001）。

　　（六）其他本病病因虽未明确，但发病与免疫异常是有关的，在免疫调节和炎症反应过程中，细胞成分发生改变及所产生的多种活性物质，如纤溶酶抑制物可使纤溶酶溶解纤维蛋白的活性降低，而致纤维蛋白原含量增高；以及中性粒细胞的趋化性增强；肿瘤坏死因子（TNF-beta）、IL-2和IL-6等产生，这些在病变的发展中可能也有一定作用。

　　病理改变

　　本病基本病变是血管炎，累及毛细血管、细小静脉、少数为细动脉，在大血管中是静脉多于动脉。血管各层病变程度不一。一般是内皮细胞肿胀和增生，显著者聚集成团，以及管壁水肿，少许嗜伊红性物质沉积，肌层分离，管壁增厚，管腔狭窄，而血栓形成者少；细动脉内膜下纤维性增生而内膜增厚。滋养血管亦呈上述病变。管壁及其周围组织内以淋巴细胞浸润为主，伴红细胞外溢及嗜中性粒细胞渗出，在皮肤组织后者成脓疡样表现，而无核破碎现象。OT试验强阳性病例中，内皮细胞增生多较显著，而针刺试验阳性性和OT试验阴性病例中，则嗜中性粒细胞渗出显著。毛囊炎样损害是以毛囊周围炎伴脓疡形成为主。

　　临床表现

　　一、基本症状
    （ 一 ） 复发性口腔溃疡每年发作至少3次，发作期间在颊粘膜、舌缘、唇、软腭等处出现不止一个的痛性红色小结，继以溃疡形成，溃疡直径一般为 2~ 3mm .有的以瘤疹起病，约 7~l4 天后自行消退，不留疤痕。亦有持续数周不愈最后遗有疤痕者。溃疡此起彼伏。本症状见于 98% 以上的患者，且是本病的首发症状。它被认为是诊断本病的最基本而必须的症状。

　　（ 二 ） 复发性外阴溃疡与口腔溃疡性状基本相似，只是出现的次数较少，数目亦少。常出现在女性患者的大、小阴唇，其次为阴道，在男性则多见于阴囊和阴茎。也可以出现在会阴或肛门周围。约80%的患者有此症状。

　　（ 三 ） 皮肤病变呈结节性红斑、假性毛囊炎、痤疮样毛囊炎、浅表栓塞性静脉炎等不同的表现。其中以结节性红斑最为常见且具有特异性。结节性红斑见于70%的患者，多见于下肢的小腿部位，对称性，每个至少像铜板样大，表面呈红色的浸润性皮下结节，有压痛，分批出现，逐渐扩大， 7~14 天后其表面色泽转为暗红，有的可自行消退，仅在皮面留有色素沉着，很少有破溃。

　　另一种皮疹为带脓头或不带脓头的毛囊炎，出现于30%的患者，多见于面、颈部，有时躯干、四股亦有。这种皮疹和痤疮样皮廖很难与正常人青春期或服用糖皮质激素后出现的痤疮鉴别，故易被忽视。

　　栓塞性浅静脉炎也常在下股可以见到。急性期在静脉部位出现条状红肿、压痛症状。急性期后可以扪及索条状静脉。

　　（ 四 ） 眼炎最为常见的眼部病变是葡萄膜炎或称色素膜炎，也有因视网膜血管炎而形成的视网膜炎。眼炎的反复发作可以造成严重的视力障碍甚至失明。男性合并眼炎的明显多于女性患者，尤其是年轻男性发病率更高，且多发生在起病后的两年内。前葡萄膜炎即虹膜睫状体炎伴或不伴前房积脉，对视力的影响较轻。视网膜炎使视神经萎缩，致视力下降。眼炎可先后 累及双侧。有资料表明出现眼炎4年后50%以上患者都有较严重的视力障碍。

　　二、系统性症状除上述基本症状外，部分患者因局部血管炎可引起内脏系统的病变，系统病变大多出现在基本症状之后。

　　（ 一 ） 消化道病变出现在许多发作期患者。按症状出现的频率有腹痛并以右下腹痛为常见，伴有局部压痛和反跳痛，其次为恶心、呕吐、腹胀、纳差、腹泻、吞咽因难等。通过胃肠道X线检查、内镜检查及手术探查都证实消化道的基本病变是多发性溃疡，可见于自食管至降结肠的任一部位。在本病发作期均可以见到上述病变，其发生率可高达 50% .重者合并溃疡出血、肠麻痹、肠穿孔、腹膜炎、瘦管形成、食管狭窄等合并症，甚至可因此死亡。无合并症的溃疡经治疗后可以愈合。

　　（ 二 ） 神经系统病变见于20%的患者，除个别外都在基本症状出现后的数月到数年内出现。脑、脊髓的任何部位都可因小血管炎而受损 （ 即使在同一患者，神经系统可多部位受累 ） ，临床表现随其受累部位的不同而不同。患者多发病急骤，根据其症状可分为脑膜脑炎、瘫痪、脑干损害、良性颅内高压、脊髓损害、周围神经受损等类型。腰椎穿刺示有颅内压增高，脑脊液检查约 80% 有轻度白细胞增高，单核细胞、多核细胞各占一半，33%~65%有蛋白的升高，葡萄糖多在正常范围。脑 CT 对诊断有一定的帮助，脑磁共振检查对小病灶就更为灵敏。神经病变的复发率和死亡率都很高，约 77% 患者经治疗病情缓解，但仍遗有后遗症。死亡多出现在神经系统发病后的 1~2 年内。

　　（ 三 ） 心血管病变 本段血管病变所指的是大、中血管病变，见于 10% 的患者。大、中血管病变包括体内任何部位的大、中动脉炎和大、中静脉炎。

　　1. 大、中动脉炎不论是体循环抑或是肺循环的动脉受累后可出现狭窄和动脉瘤，甚至在同一血管这两种病变节段性交替出现。大、中动脉受累的症状见大动脉炎。大动脉受累较中动脉受累更为多见。

　　2. 大、中静脉炎本病静脉受累的特点是除管壁炎症外尚有明显的血栓形成。大静脉炎主要表现为上、下腔静脉的狭窄和梗阻，在梗阻的远端组织出现浮肿。上腔静脉梗阻者的临床表现为颜面、颈部肿胀，上腔静脉压升高，胸腹壁曲张的静脉血流方向向下等。下腔静脉梗阻则出现腹水、下肢浮肿、腹壁静脉曲张、 Budd-Chiari 综合征等。中等度静脉的血栓性静脉炎多见于四肢，尤其是下肢，亦见于脑静脉。浅表的静脉受累通过一般体检就能发现，深静脉炎引起下股肿胀则有赖于局部血管造影方能确诊。北京协和医院追查了在该院就诊的 6 例白塞病合并大、中静脉炎者除 1 例失访外其余的均存活 5 年以上，但都丧失了劳动力。

　　大、中血管炎的诊断有赖于病史及细致的体格检查，血管造影、多普勒检查是明确诊断和受累范围的可靠检查。

　　3. 心脏心脏受累不多。可出现主动脉瓣关闭不全、二尖瓣狭窄和关闭不全。另外，亦有合并房室传导阻滞、心肌梗死、心包积液的报道。

　　（ 四 ） 关节炎关节痛见于30%~50%的白塞病患者，表现为单个关节或少数关节的痛、 肿、甚至活动受限。其中以膝关节受累最为多见。大多数仅表现为一过性的关节痛，可反复发作并自限。偶尔可在 X 线上表现出关节骨面有穿凿样破坏，很少有关节畸形。受累关节还可出现滑膜炎病变，滑膜病理改变主要表现为滑膜浅层有中性粒细胞浸润和血管充血、渗出等急性炎症性病变。滑膜细胞的增殖、淋巴细胞的浸润和淋巴滤泡的形成都很少见，说明它的滑膜炎和类风湿关节炎有明显的不同。骶髂害关节炎在本病少见。

　　（ 五 ） 肺病变并发肺部病变者较少见。肺的小动脉炎引起小动脉瘤或局部血管的栓塞而出现咯血、胸痛、气短、肺栓塞等症状。有肺栓塞者多预后不良。约4%~5%的患者可以出现肺间质病变，但严重者少见。咯血量大者可致命。

　　（ 六 ） 泌尿系统病变表现为血尿（镜下或肉眼）、蛋白尿，均不严重，多为一过性，未有影响肾功能者，曾有学者对5例临床有肾受累表现者进行肾穿刺，发现其病理各不相间，2例为IgA肾病，1例为淀粉样变性，1例为局灶性肾小球硬化，1例为肾小球微小病变。有报道通过膀胱镜检查本病患者可在膀胱粘膜出现多发性溃疡。

　　（ 七 ） 附睾炎约见于4.5%的患者。可以累及双侧或单侧，表现为附睾肿大、疼痛和压痛，在经适当的治疗后能完全消失。

　　（ 八 ） 其他症状有部分患者在疾病活动或有新的脏器受损时出现发热，以低热多见。

　　实验室及其他检查

　　一、实验室检查BD 无特异血清学检查。其抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体均无异常。补体水平及循环免疫复合物亦系正常，仅有时有轻度球蛋白增高，血沉轻 ~ 中度增快。抗 PPD 抗体则有约 40% 增高。

　　二、针刺反应这是本病目前唯一的特异性较强的试验。它的做法是消毒皮肤后用无菌皮内针头在前臂屈面的中部刺入皮内然后退出， 48 小时后观察针头刺入处的皮肤反应，局部若有红丘疹或红丘疹伴有白瘤莎则视为阳性结果。同时进行多部位的针刺试验时，有的出现阳性结果，但有的却为阴性。患者在接受静脉穿刺的检查或肌内注射治疗时，也往往出现针刺阳性反应。静脉穿刺出现阳性率高于皮内穿刺的阳性率。