概述

　　幼年类风湿性关节炎（juvenile rhe-umatoid arthritis，JRA）是小儿时期常见的结缔组织病，以慢性关节滑膜炎为其主要特点，并伴有不规则发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、胸膜炎及心包炎等全身症状和内脏损害。多数预后良好，少数可发展为慢性过程，导致关节畸形和功能障碍，病死率约1%.发病年龄多见于2-3岁和9-12岁，男女性别与类型有关。

　　病因和发病机制

　　一、感染因素曾有报道指出细菌如链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌、沙门菌属等，病毒如细小病毒B19、风疹、EB病毒等，支原体和衣原体感染与本病有关，但都不能证实是诱导本病的直接原因。

　　二、免疫因素以下证据支持本病为自身免疫性疾病：

　　1、病人血清中存在类风湿因子，它是一种巨球蛋白，即沉淀系数为19S的IgM，能与变性的IgG相互反应，形成免疫复合物，沉积于关节滑膜或血管壁，通过补体系统的激活，和粒细胞、大单核细胞溶酶体的释放，引起炎体组织损伤。

　　2、患者血清及关节滑膜中补体水平下降，血清IgA，IgM，IgG增高。部份病人抗核抗体滴度升高。

　　3、外周血CD4+T细胞克隆扩增。

　　4、炎症性细胞因子明显增高，尤以TH1类细胞因子为著。

　　三、遗传因素关于遗传学背景研究最多的是人类白细胞抗原（HLA），具有HLA-DR4（特别是DR1*0401）、DR8（特别是DRB1*0801）、DR5（特别是DR1*1104）位点者是JRA的易发病人群。其他与JRA发病有关的HLA位点为HLA-DR6、HLA-A2等。

　　综上所述，JRA的发病机制可能为细菌、病毒的特殊成分，如超抗原-热休克蛋白作用于具有遗传学背景的人群，通过具有可变区β链结构的T细胞受体（TCR），直接激活T细胞，使其活化、增殖和分泌大量炎症性细胞因子，引起免疫损伤。

　　病理改变

　　典型病理改变为以关节病变为主，呈慢性非化脓性滑膜炎。早期关节滑膜充血，水肿，伴有淋巴细胞及浆细胞浸润，滑膜积液增多，滑膜增生形成绒毛状突出于关节腔中，滑膜炎继续进展，进入晚期，滑膜绒毛状增生波及关节软骨，并形成血管翳，软骨可被吸收，软骨下骨被侵蚀，随之关节面相互粘连，关节腔为纤维组织所代替，引起关节强直、畸形或半脱位。儿童类风湿性关节炎很少发生关节破坏。胸膜、心包膜及腹膜可发生非特异性纤维素性浆膜炎。类风湿性皮疹的组织学改变为上皮下小血管炎。类风湿结节的病理改变为均匀无结构的纤维素样坏死，外周有类上皮细胞围绕。

　　临床表现

　　本病临床表现各型极为不同。婴幼儿全身症状主要表现为弛张热及皮疹等，较大儿童可出现多发性关节炎或仅少数关节受累。根据起病最初半年的临床表现，可分三型，对治疗及预后有指导意义。

　　一、全身型全身型又名Still病（过去曾用名变应性亚败血症）约占JRA得10%-20%，可发生于任何年龄，以幼年者多见，无形别差异。以全身性表现为特征，起病较急。

　　1、发热呈弛张型，每日波动于36～41℃之间，高热初可伴寒战，患儿精神不振，数小时热退后患儿活动如常。弛张热可持续数周或数月而自然缓解，但于数周或数月后又复发。

　　2、皮疹也是此型的典型症状，常于高热时出现，随体温的升降而时隐时现。皮疹通常为圆形充血性斑丘疹，约0.2～1.0cm大小，并可融合成片，分布于胸部及四肢近侧。多数患儿有肝、脾增大及周身淋巴结肿大，可伴有轻度肝功能异常。

　　3、约有1/2患者出现胸膜炎及心包炎。X线检查可见胸膜增厚及小量胸腔积液，偶尔有间质性肺炎改变。心包积液不多，可出现心包摩擦音。心包炎逐渐恢复，很少发生缩窄性心包炎。心肌可受累，但罕见心内膜炎。

　　4、此型患儿多数在发病时或数月后出现多发性关节炎，大小关节均可受累，起病时由于全身症状重，关节炎往往被忽视。有些患者仅有关节痛、肌痛或一过性关节炎。少数病儿可于数月或数年后才发生关节炎。患儿可有轻度贫血，白细胞明显增多，中性粒细胞有中毒颗粒，并可出现类白血病样反应。此型病儿约有1/4最终患有严重性关节炎。经研究发现发病时有肝脾肿大，浆膜炎，低血浆白蛋白，以及发病6个月后仍持续有全身症状及血小板升高≥600×109/L者，易发生破坏性关节炎。

　　二、多关节炎型此型特点为慢性对称性多发性关节炎，受累关节≥5个，尤以指趾小关节受累比较突出。女孩发病多于男孩。起病缓慢或急骤，表现为关节僵硬、肿痛和局部发热，一般很少发红。通常从大关节开始，如膝、踝、肘，逐渐累及小关节，出现梭状指。约1/2病儿颈椎关节受累，致颈部活动受限。颞颌关节受累造成咀嚼困难。少数发生环、杓（喉部软骨）关节炎，致声哑及喉喘鸣。晚期可出现髋关节受累及股骨头破坏，发生运动障碍。关节症状反复发作、持续数年者关节僵直变形，关节附近肌肉萎缩。此型全身性症状较轻，仅有低热、食欲不振、乏力、贫血，也可有轻度肝、脾和淋巴结肿大，但罕有心包炎或虹膜睫状体炎。此型中约有1/4患儿类风湿因子阳性，于儿童晚期发病，关节炎较重，最终有一半以上病儿患严重关节炎。

　　三、少关节炎型受累关节不超过四个，以大关节为主。此型可分为二型：

　　1、少关节Ⅰ型：

　　女孩发病较男孩多，发病年龄多在4岁以前。膝、踝、肘关节为好发部位，有的只单一膝关节受累，偶尔侵犯颞颌关节或个别指趾关节。若发病6个月内受累关节不超过四个，则一般不发展为多关节炎型。关节炎可反复发作，但很少遗留严重功能障碍。此型病儿除关节症状外主要是慢性虹膜睫状体炎，约半数患者受累，早期常无症状，用裂隙灯始能检出，多发生在关节炎症状出现之后，甚至见于关节炎已静止时。慢性虹膜睫状体炎可致失明，故对少关节炎型患者应每3～4月定期进行裂隙灯检查，以便早期发现，及时治疗。在关节炎发作期，患者可无关节痛，有低热、乏力、轻度肝脾及淋巴结肿大和轻度贫血等。

　　2、少关节Ⅱ型：

　　男孩发病多，好发年龄一般在8岁以后，常有家族史，家中可有少关节型类风湿病、强直性脊椎炎或Reiter氏综合征（包括关节炎、尿道炎及结膜炎）或银屑病的患者。常以下肢大关节受累为主，早期即发生髋关节炎及骶髂关节炎。多有足跟痛及跟腱炎。偶尔出现一过性踝、腕、肘关节炎。经过多年以后，患者常出现腰背部强直性脊椎炎。约75％患者为组织相容性抗原B27（HLA-B27）。部分患者发生急性虹膜睫状体炎，但一般不造成视力障碍。

　　实验室及其他检查

　　一、实验室检查
    1、血常规在活动期常有贫血、白细胞增多（20，000～40，000之间较多见）及血沉明显增快。白细胞最高可达60，000，并有核左移。血小板增高，在严重全身型可高达100万。

　　2、急性蛋白血浆白蛋白减低，α2和γ球蛋白增高。C反应蛋白大都阳性。

　　3、免疫学异常在多关节炎型中类风湿因子阴性者有25％抗核抗体阳性，类风湿因子阳性者75％阳性，在少关节炎型I型中，60％抗核抗体阳性。有时可找到红斑狼疮细胞。类风湿因子是对IgG具有特异性的抗体，为19S的IgM分子，能凝集致敏的羊红细胞，凝集效价在1：32以上为阳性。幼年类风湿关节炎中类风湿因子阳性率低，仅在多关节炎型，发病年龄较大（约8岁以上）的女孩中，以及关节症状严重者多见阳性。血清中IgG、IgM及IgA增高，补体正常或增高。

　　二、特殊检查
    1、X线检查早期可见关节附近软组织肿胀，骨骺部骨质稀疏。晚期严重关节炎患者可见骨表面破坏，关节腔变窄，骨囊性变，骨膜反应及关节半脱位等。

　　2、关节滑膜渗出液检查外观混浊或黄色清亮，可自行凝固，粘蛋白凝块松散。白细胞增高，可达5，000～80，000/mm3，以多形核白细胞为主，蛋白增高，糖正常或减低，IgG、IgM增高，补体减低，细菌培养阴性。

　　3、骨同位素扫描、超声波和CT、MRI均有助于发现骨关节损害。

　　诊断

　　本病的诊断主要依靠临床表现，采用排除诊断法，晚期关节损害已较突出，则诊断较易。凡全身症状或关节炎症状持续6周以上，能排除其他疾病者，即应考虑为本病。结合实验室免疫学、血常规检查，关节滑膜渗出液检查、X线、骨同位素扫描、超声波和CT、MRI均有助于发现骨关节损害。

　　鉴别诊断

　　早期病例应与急性化脓性感染、骨髓炎、败血症、化脓性关节炎、结核病、白血病及恶性肿瘤、创伤性关节炎、病毒性关节炎相鉴别。另外，尚应与风湿热、系统性红斑狼疮等胶原性疾病鉴别。与风湿热相比，本病关节病变大都两侧对称，也比较固定，游走性不如风湿性关节炎，皮下小结的发生率较少，并且很少发生心脏瓣膜病变。免疫缺陷病特别是选择性IgA缺乏症和先天性伴性隐性遗传性低丙种球蛋白血症可表现为类似类风湿性关节炎，应加鉴别。与扁平髋（coxa plana）病亦须鉴别，但类风湿关节炎很少从髋关节开始，亦不限于此处。

　　治疗

　　一、治疗目的
    1、保存关节功能和尽可能减轻关节外症状；

　　2、对患儿及其家属进行心理支持，告知家长本病的慢性特征，要让患儿与家长建立战胜疾病的信心，保证患儿正常的生长发育。

　　二、一般治疗除急性发热外，不宜过多的卧床休息。鼓励患儿适当的参加运动，采用医疗体育、理疗（如清晨热浴、中药热浴可减轻晨僵）等措施减轻关节强直和软组织挛缩。已有畸形者，可行矫形术如滑膜切除术、关节置换术及肌肉松解术。

　　三、抗JRA药物治疗
    1、非甾体抗炎药 （NSAID）

　　①布洛芬：每日剂量为30mg/kg，分 2-3 次服用；有胃肠不良反应和血清转氨酶升高。

　　②萘普生：每日剂量为10-20 mg/kg，分2次服，出血时间延长、胃肠道不良反应与布洛芬相似；

　　③双氯芬酸（扶他林）：每日剂量为0.3-3 mg/kg，分2次服用；

　　④吲哚美辛：每日剂量为1-3 mg/kg，分 3 次服用，胃肠道反应较上述 3 种药物更多；属同类结构的有舒林酸、阿西美辛等；

　　⑤美洛苷康（莫比可）：成人每日剂量 7.5~15mg ，分 1~2 次服用；小儿适当减量。胃肠反应低于布洛芬及萘普生；

　　⑥罗非苷布：成人每日剂量 12.5~25mg ，一次服用。儿童减量。

　　2、水杨酸制剂肠溶阿司匹林为代表，推荐剂量为每天60-90 mg/kg，分4-6次口服。有效血浓度为20-30mg/dl，约1-4周见效，病情缓解后使用剂量为每天10-30 mg/kg，维持疗程可达数月。

　　3、甲氨蝶呤 （MTX）

　　本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具抗炎作用。每周剂量为10mg/㎡，以口服为主 （1 日之内服完 ） ，亦可静注或肌注。 4-6 周起效，疗程至少半年。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓受抑制等，停药后多能恢复。

　　4、柳氮磺吡啶初始剂量为每日10 mg/kg，每周每天增加10 mg/kg，最大剂量为每天30-50 mg/kg，4周后见效。不良反应少，但对磺胺过敏者禁用。

　　5、来氟米特 （leflunomide）

　　主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。其服法为0.3-0.5 mg/kg，每日1次，开始3天加倍。

　　6、金制剂常用注射剂硫代苹果酸金钠，每周1 mg/kg，可以从0.25mg开始逐渐加量。1/3患儿又严重副反应，如白细胞减少、血尿、蛋白尿、肝功能损害等，应停药。

　　7、青霉胺每日10 mg/kg（最大剂量每日小于750 mg/kg），可从小剂量开始每天50mg，观察疗效，逐渐增加剂量。

　　8、唐皮质激素虽然可减轻JRA关节炎的症状，但不能阻止关节破坏，长期用药副作用大，一旦停药将会严重复发。因此，不能作为首选或单独使用的药物。治疗适应症为：①非甾体类抗炎药治疗无效的全身型；②虹膜睫状体炎局部治疗失败。采用泼尼松每日1-2 mg/kg，危重病例可用甲基泼尼松龙冲击，每天5 mg/kg，连用3天；以后每天2.5 mg/kg，连用3天，后改为泼尼松每天1 mg/kg口服。

　　预后

　　本症病程可迁延数年，急性发作及缓解交替出现，大多数到成年期自行缓解。但也有少数仍持续发作。如关节炎多年不愈，可造成严重关节畸形，活动障碍，此多见于多关节炎型，发病年龄较大的女孩及全身型伴有多关节炎者。少关节炎型，在4岁前发病的女孩，多发生慢性虹膜睫状体炎，造成失明。强直性脊椎炎可见于发病年龄较大的男孩。总的来说，如能及时治疗，75％患者病情缓解，关节功能正常。只有少数造成终身残废。个别患者合并感染或淀粉样变性而死亡。淀粉样变性较多见于全身型病例。