☆ ☆☆考点1：青霉素及半合成青霉素类

　　1.青霉素钠（青霉素G钠）

　　【化学名称】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠盐。

　　【理化性质】在酸、碱性下均不稳定，均可导致β-内酰胺环的开环，在酸性条件下经重排生成青霉烯酸和青霉二酸。在碱性或β-内酰胺酶的作用下开环生成青霉醛和青霉胺；水溶液在室温下不稳定，易分解，故制成粉针剂。含有3个手性碳原子，构型为2S、5R、6R.

　　【临床用途】为发酵产物，临床上主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染；只能注射给药，不能口服。抗菌谱窄，对β-内酰胺酶不稳定、半衰期短以及极少数人可发生严重过敏反应是它的主要缺点。

　　2.氨苄西林

　　【化学名称】6-[D-（-）2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物。

　　【理化性质】为白色或类白色的粉末或结晶，有引湿性；味微苦；在水中微溶，在氯仿、乙醇、乙醚或不挥发油中不溶，在稀酸或稀碱溶液中溶解；比旋度 为+280°～+305°。有无水物和三水合物两种形式，二者均微溶于水。临床上用其钠盐；苄位手性碳为R构型；水溶液不太稳定，可发生青霉素的一般分解 反应；在室温放置24小时可生成无活性的多分子聚合物；具有α氨基酸性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色；具有肽键结构，可发生双缩脲反应开环， 使碱性酒石酸铜还原显紫色。

　　【临床用途】是第一个用于临床的广谱半合成青霉素，有耐酸作用，但由于其生物利用度较低，临床上仍用其粉针剂。主要用于肠球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌和流感杆菌等引起的感染，如呼吸道感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症和伤寒等。

　　3.阿莫西林

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末；味微苦；在水中微溶，在乙醇中几乎不溶；结构中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基，其pKa分 别为2.7、7.4和9.6；0.5%水溶液的pH为3.5～5.5；水溶液在pH为6时比较稳定。侧链中引入手性碳，其构型为R，为右旋体；能发生青霉 素的降解反应和氨苄西林的聚合反应，而且聚合反应的速度比氨苄西林快4.2倍。氨苄西林和阿莫西林水溶液中含有磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺等时会发 生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。

　　【临床用途】抗菌谱与氨苄西林相同，临床上主要用于敏感菌所致泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染，口服吸收较好。

　　4.哌拉西林

　　【理化性质】为白色结晶性粉末，无臭，略有引湿性；易溶于甲醇，溶于无水乙醇和丙酮，极微溶于水；比旋度为+160°～+178°；临床上常用其 钠盐哌拉西林钠，为白色或类白色粉末，无臭，极易引湿。极易溶于水和甲醇，溶于无水乙醇，不溶于丙酮。10%水溶液pH为2.5～4.0.

　　【临床用途】为氨苄西林的衍生物，在α-氨基上引入极性较大的基团后，改变其抗菌谱，具有抗假单孢菌活性。对绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强，用于上述细菌引起的感染。

　　5.替莫西林

　　【理化性质】由于在6位连有的甲氧基有较大空间位阻，因而对β-内酰胺酶高度稳定。

　　【临床用途】主要用于敏感革兰阴性菌引起的尿路和软组织感染。

　　☆ ☆☆☆考点2：头孢菌素及半合成头孢菌素类

　　代表性药物有头孢噻吩钠、头孢羟氨苄、头孢克罗、头孢哌酮钠、头孢美唑、头孢噻肟钠。

　　1.头孢噻吩钠

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭；在水中易溶，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶；比旋度为+124°～+134°（C=1， H2O）；10%水溶液pH为4.5～7.0；在干燥固态下比较稳定，水溶液在25℃存放24小时会失活8%，溶液的酸碱性对其有较大的影响，在pH为 3～7之间较稳定，但在pH为8.0以上室温条件下会迅速分解。

　　【临床用途】是对头孢菌素C结构修饰的第一个半合成抗生素，其特点是可用于耐青霉素细菌引起的各种感染，如败血症、呼吸道感染、尿道感染、心内膜炎等，但由于口服吸收差，故须注射给药。

　　2.头孢羟氨苄

　　【化学名称】（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰

　　氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，有特异性臭味；在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶；比旋度为+165°～+178°；0.5%水溶液的pH为4～6；在固态比较稳定，其水溶液在pH为8.5以下较为稳定，但在pH为9以上则迅速被破坏。

　　【临床用途】对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差，临床用于呼吸道、泌尿道、咽部等部位的敏感菌感染，可口服。

　　3.头孢克洛

　　【理化性质】为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；微臭，味苦；在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶；比旋度为+105°至 +120°；水溶液在pH为3.0～4.5时较稳定；为3位氯原子取代的头孢菌素，并将氨苄西林的侧链引入其分子中，得到口服的药物。3位氯的引入，使其 对碱和亲核试剂变得稳定。同时，活性提高，药代动力学性质改善。

　　【临床用途】用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎等。

　　4.头孢哌酮钠

　　【理化性质】为白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭，有引湿性；在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮和乙酸乙酯中不溶；在3位甲 基上以巯基杂环取代乙酰氧基的头孢菌素，此杂环的芳香性及亲水性可提高其抗菌性并显示良好的药代动力学性质，在血中的浓度较高。

　　【临床用途】对绿脓杆菌的作用较强。临床上用于各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤和软组织、骨和关节、五官等部位的感染，还可用于败血症和脑膜炎等。本品注射给药。

　　5.头孢美唑

　　【临床用途】对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌，对葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌、脆弱拟杆菌有良好的抗菌作用。不仅耐酶性强，而且对一些已对头孢菌素耐药的病原菌也有效。

　　6.头孢噻肟钠

　　【化学名称】（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

　　【理化性质】为白色、类白色或微黄色结晶；无臭或微有特殊臭；在水中易溶，在乙醇中微溶，在氯仿中不溶；甲氧肟基的引入使药物对内酰胺酶的稳定性 增大；2-氨基噻唑基团增加了药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和能力；头孢噻肟的甲氧肟基为顺式，顺式活性是反式的40～100倍。在光照下，顺式可转化为 反式，因此本品通常需避光保存。

　　【临床用途】对革兰阴性菌（包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）的抗菌活性高于 第一代、第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和 关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。此外，还可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。

　　☆☆考点3： -内酰胺酶抑制剂

　　1.氧青霉烷类

　　代表性药物：克拉维酸钾

　　【理化性质】不稳定，须在-20℃储存，一般不以单质形式储存，而是与其他药物混合，以提高其稳定性。通常与阿莫西林组成复方制剂。本品在碱性条 件下极易降解，其降解速度比青霉素快5倍。克拉维酸遇亲核试剂进攻β-内酰胺环时，可导致其β-内酰胺环开环，形成亚胺结构，再经互变异构生成克拉维酸的 异构体。

　　【临床用途】仅有微弱的抗菌活性，是有效的β内酰胺酶抑制剂，单独使用无效，常与β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效。可使阿莫西林增效130 倍，使头孢菌素类抗生素增效30倍以上。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂（称为奥格门汀片剂），用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染，还可以 与替卡西林配伍为注射剂。

　　2.青霉烷砜类

　　代表性药物：舒巴坦钠

　　【临床用途】不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过与β-内酰胺酶发生不可逆的反应而使酶失活，且活性不能恢复；对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有作 用，当与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌作用；用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。

　　☆ 考点4：四环素类抗生素

　　1.天然的四环素

　　包括金霉素、土霉素和四环素。

　　四环素类抗生素在干燥条件下其固体比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件下都不稳定，可发生下列变化：

　　在酸性条件下，C-6羟基和C-5a上的氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。在碱性条件下，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分 子内亲核进攻，导致C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。由于分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，可同多种金属离子形成不溶性螯合物。

　　2.代表性药物

　　（1）盐酸多西环素（盐酸土霉素或盐酸强力霉素）

　　【临床用途】去掉土霉素的6位羟基，化学性质变得稳定，抗菌活性明显提高。临床用于革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆 道感染、淋巴结炎、老年慢性支气管炎等有较好的疗效。也可用于斑疹伤寒、支原体肺炎，尚可用于治疗霍乱，预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。其药效约为四环素 的10倍。

　　（2）盐酸美他环素（盐酸甲烯土霉素）

　　【临床用途】为土霉素6位甲基与6位羟基脱水的甲烯衍生物，因除去了其不稳定的羟基，而稳定性较好。其抗菌谱与四环素类似，但其活性高于四环素。 易溶于水，口服吸收良好，血药浓度维持时间较长。临床上用于立克次体病、布鲁菌病、淋巴肉芽肿、支原体肺炎、螺旋体病、衣原体病等。

　　☆ ☆考点5：氨基糖苷类抗生素

　　1.氨基糖苷类抗生素的特点

　　（1）是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇形成的苷。碱性，常被制成结晶性的硫酸盐或盐酸盐，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时吸收不足10%，须注射给药。

　　（2）都有肾脏毒性。对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。

　　2.代表性药物

　　主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。

　　（1）链霉素。是第一个发现的氨基糖苷类抗生素，其结构由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺三部分组成。在其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，但临床上用其硫酸盐。

　　链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。链霉素除具有氨基糖苷类抗生素的毒性外，对肾脏也有毒性。

　　（2）卡那霉素。有三个组分，A、B、C.其中临床使用的是以A组分为主的硫酸盐（98%）。

　　带有R-因子的革兰阴性菌能产生各种酶，通过与氨基糖苷类分子中的羟基或氨基发生酰化或核苷化及磷酸化，而使这类抗生素钝化。

　　（3）庆大霉素。为广谱的抗生素；尤其对革兰阴性菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有良好效用。临床上主要用于绿脓杆菌或某些耐药革兰 阴性菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎、烧伤感染等。庆大霉素可产生耐药性，也可被庆大霉素乙酰转移酶Ⅰ和庆大霉素腺苷转移酶酰化而失去活性。但对 听觉和肾毒性较卡那霉素小。

　　（4）阿米卡星（丁胺卡那霉素）

　　不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。对上述细菌所产生的各种转移酶都稳定，这是其突出优点。主要适用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性菌所致尿路、下呼吸道、生殖系统等部位感染以及败血症等。

　　☆ ☆考点6：大环内酯类抗生素

　　1.红霉素

　　【结构特点】是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，在9位 上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与去氧氨基糖联结。

　　【理化性质】在酸中不稳定，6羟基与9酮形成的关缩酮的羟基，可与8位氢脱水形成脱水物，再经一系列变化而失去活性。

　　【临床用途】为广谱抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好效果，临床为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。

　　2.琥乙红霉素

　　【理化性质】为白色结晶性粉末，在水中不溶。在无水乙醇、丙酮或氯仿中易溶。为在红霉素5位的氨基糖2‘’氧原子与琥珀酸乙酯所成的酯。在体内可水解释放出红霉素而起抗菌作用。本品在胃酸中稳定，且无味。这些特点使其成为口服红霉素的替代品种。

　　【临床用途】与红霉素相同，无苦味，胃酸中稳定。

　　3.罗红霉素

　　【结构特点】是红霉素C-9肟的衍生物。可阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，增加稳定性，明显改变药物的口服生物利用度。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性。

　　【临床用途】具有较好的化学稳定性，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，特别是在肺组织中浓度比较高。且作用时间也优于红霉素。

　　4.阿齐霉素

　　【结构特点】将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的第一个环内含氮的15元环的大环内酯抗生素。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性。由于碱性增大，故对许多革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。

　　【临床用途】抗菌谱与红霉素相近，但作用较强，对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，对军团菌比红霉素强2倍。临床用于多种病原微生物所致的感染，特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。

　　5.克拉霉素

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性。是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加在酸中的稳定性。

　　【临床用途】克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强2～4倍，毒性低2～12倍，用量较红霉素小。

　　☆ ☆☆考点7：氯霉素类抗生素

　　代表性药物：氯霉素

　　【化学名称】D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。

　　【理化性质】含有两个手性碳原子，有4个对映异构体，氯霉素为1R，2R-苏式构型；性质较稳定，特别是对热较稳定。在干燥状态下可保持抗菌活性 5年以上，其水溶液可冷藏几个月，即使煮沸5小时对抗菌活性亦无影响；在中性、弱酸性条件下（pH为4.5～7.5）较稳定，但在强碱性（pH为9以上） 或强酸性（pH为2以下）溶液中，分子中的酰胺键和二氯键都可发生水解。

　　【临床用途】对革兰阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对前者的效力强于后者。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。但若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。

　　☆ ☆☆☆☆考点1：烷化剂

　　生物烷化剂，是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，它能与生物大分子如DNA、RNA和某些重要酶类中含有负电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。属于细胞毒类药物。

　　按化学结构，目前临床使用的烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚硝基脲类等。

　　1.氮芥类

　　（1）美法仑

　　【结构特点】化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分。

　　【理化性质】既有氮芥易在碱性水溶液中水解的特点，亦有氨基酸与茚三酮的显色反应，且有氨基酸两性的性质。

　　【临床用途】对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。选择性较高，可口服或动脉灌注给药。

　　（2）环磷酰胺

　　【化学名称】P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物-水合物。

　　【理化性质】含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解；可溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用。

　　【临床用途】抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其他氮芥小。

　　（3）异环磷酰胺

　　【临床用途】抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食道癌的治疗。由于主要毒性为骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾脏毒性、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）一起使用，以降低毒性。

　　【体内代谢】为前体药物，在体内经酶代谢活化后发挥作用。

　　2.乙撑亚胺类

　　代表性药物：塞替派

　　【理化性质】含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。

　　【临床用途】主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，可直接注射入膀胱，是治疗膀胱癌的首选药物。

　　【体内代谢】进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏P-450酶系代谢生成替派，而发挥作用，是替派的前体药物。

　　3.亚硝基脲类

　　代表性药物：卡莫司汀（卡氮芥、BCNU）

　　【化学名称】1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲。

　　【临床用途】具有广谱抗肿瘤活性。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等的治疗，并且与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效，但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。

　　4.甲磺酸酯及多元卤醇类

　　代表性药物：白消安

　　【化学名称】1，4-丁二醇二甲磺酸酯。

　　【理化性质】为白色结晶性粉末，mp.114～118℃。含有酯结构，在氢氧化钠水溶液中，可水解并生成丁二醇，再经分子内脱水生成四氢呋喃。

　　【临床用途】口服吸收良好，主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。

　　☆ ☆☆☆考点2：抗代谢药物

　　1.嘧啶类抗代谢物

　　（1）尿嘧啶类抗代谢物。代表性药物有：

　　①氟尿嘧啶（5-FU）

　　【化学名称】5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281～284℃（分解）。略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。可溶于稀盐酸或氢氧化钠 溶液。含两个氮原子，故有两个pKa值，分别是8.0、13.0.在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。在强碱中开环，最后生成2- 氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。

　　【临床用途】抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。

　　②卡莫氟

　　【临床用途】是氟尿嘧啶的前体药物。其抗瘤谱较广，化疗指数较高。临床上可用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌等的治疗，特别是对结肠癌和直肠癌的疗效较高。

　　（2）胞嘧啶类抗代谢物

　　代表性药物：盐酸阿糖胞苷

　　【理化性质】为白色细小针状结晶或结晶性粉末。[α]25D+127°～+133°（H2O）。mp.189～195℃。

　　【临床用途】在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。口服吸收差，需静脉滴注给药。

　　2.嘌呤类抗代谢物

　　代表性药物：巯嘌呤

　　【化学名称】6-嘌呤巯醇-水合物。pKa为7.8.

　　【临床用途】主要用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。

　　在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。

　　3.叶酸类抗代谢物

　　代表性药物：甲氨蝶呤

　　【理化性质】在强酸性溶液中不稳定，苯甲酰基水解生成谷氨酸和蝶呤酸，并失去抗癌活性。

　　【临床用途】为叶酸拮抗剂，可与二氢叶酸还原酶结合，抑制DNA和RNA的合成，阻止肿瘤细胞的生长，产生抗肿瘤作用。主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。

　　☆ ☆考点3：抗肿瘤天然药物

　　1.抗肿瘤抗生素

　　（1）多肽类抗生素

　　①放线菌素D（更生霉素）。属于放线菌素族的一种抗生素。在乙醇溶液中显左旋性。与DNA结合能力较强，但结合的方式是可逆的，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。

　　适用于肾母细胞瘤、横纺肌肉瘤、神经母细胞瘤以及绒毛膜上皮癌和睾丸癌。

　　②博来霉素（争光霉素）。水溶液呈弱碱性，较稳定。为一类水溶性碱性糖肽抗生素。用于临床的是混合物。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。

　　（2）醌类抗生素及其衍生物

　　①阿霉素（多柔比星）

　　【理化性质】蒽环糖苷抗生素，临床上常用其盐酸盐，为橘红色针状结晶；易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定，易迅速分解； mp.201～205℃。具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，因此有很强的药理活性。

　　【临床用途】是广谱抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。

　　②柔红霉素

　　【临床用途】作用与多柔比星相同，临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。

　　③米托蒽醌

　　【理化性质】为蓝黑色结晶，mp.162～164℃。盐酸盐有吸湿性，mp.203～205℃。

　　【临床用途】是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是柔红霉素的5倍，心脏毒性较小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。

　　2.抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

　　（1）喜树碱类

　　①喜树碱有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤（如胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但毒性比较大，主要为尿频、尿痛和尿血等。

　　②羟基喜树碱临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗，毒性比喜树碱低，很少引起血尿和肝肾功能损伤。但是羟基喜树碱和喜树碱一样，不溶于水，微溶于有机溶剂。

　　③伊立替康主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。

　　④拓扑替康主要用于转移性卵巢癌的治疗。对小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌的疗效也比较好。

　　（2）鬼臼生物碱

　　①鬼臼毒素是一种有效的抗肿瘤成分。由于毒性反应严重，不能用于临床。经结构改造，获得依托泊苷和替尼泊苷。

　　②依托泊苷又名托泊苷、依托波干、足叶乙甙、VP-16等。

　　③替尼泊苷，又名VM-26.两者作用机理为作用DNA拓扑异构酶Ⅱ，导致双链或单链破坏，使细胞不能通过S期。

　　依托泊苷和替尼泊苷相等剂量时，替尼泊苷的活性大于依托泊苷，但依托泊苷的化疗指数较高，对单核细胞白血病有效，完全缓解率也高，对小细胞肺癌有显著疗效，为小细胞肺癌化疗首选药物。替尼泊苷脂溶性高，能透过血脑屏障，为脑瘤首选药物。

　　（3）长春碱类

　　代表性药物：硫酸长春新碱

　　【临床用途】除作用于微管蛋白外，还可以干扰蛋白质代谢，既抑制RNA多聚糖的活力，又抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的运转。用于急性和慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌的治疗。对睾丸癌、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤也显抑制作用。

　　（4）紫杉烷类

　　代表性药物：紫杉醇

　　【临床用途】具有聚合和稳定微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使癌细胞复制受阻断而死亡。为广谱抗肿瘤药物，是治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。

　　☆ ☆考点4：金属配合物抗肿瘤药物

　　1.顺铂

　　【化学名称】（Z）-二氨二氯铂。

　　【理化性质】为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末；无臭。易溶于二甲基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水中，不溶于乙醇；静脉注射给药，供药用的是含 有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；加热至170℃时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化，至270℃熔融同时分解成金属铂；对光和空气不敏感，室温条件 下可长期贮存；水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，最终生成毒性物，但毒性产物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可转化为顺铂，不会导致中毒危险。

　　【临床用途】用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。

　　2.卡铂

　　【临床用途】第二代铂配合物，毒性低。治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂，但仍需静脉注射给药。

　　☆ ☆☆考点5：其他抗肿瘤药物

　　1.枸橼酸他莫昔芬

　　【临床用途】为抗雌激素类药，为治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物；还可用于治疗各期乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌；有微弱的雌激素样作用。

　　2.来曲唑

　　【临床用途】为芳构酶抑制剂，有效抑制绝经后妇女体内的雄激素向雌激素的转变；用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。

　　3.昂丹司琼

　　【理化性质】咔唑环上的3位碳具有手性，其中R体的活性较大，目前临床上使用外消旋体。可静注或口服，口服的生物利用度为60%.

　　【临床用途】为强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。可用于治疗癌症患者的恶心、呕吐症状，辅助癌症患者的药物治疗，毒副作用极小。本品还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。

　　【体内代谢】口服后吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢，尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量羟基化和去甲基代谢物。

　　☆ ☆☆☆考点1：雄性激素及蛋白同化激素

　　1.雄性激素及蛋白同化激素

　　（1）甲睾酮

　　【化学名称】17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，略有吸湿性。

　　【临床用途】主要用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病，亦可用于女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌等，但本品对肝脏有一定毒性，如产生黄疸。女性大剂量使用本品具有男性化的副作用。

　　（2）丙酸睾酮

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶，具有紫外吸收。

　　【临床用途】为睾酮的长效衍生物，注射一次可维持药效2～4天。

　　（3）苯丙酸诺龙

　　【化学名称】17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水。

　　【临床用途】为19-位失碳雄激素类化合物，为最早使用的蛋白同化激素类药物，用于烫伤、恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合、严重骨质疏松症、早产儿、侏儒症及营养吸收不良、慢性腹泻和另外一些消耗性疾病。长期使用时有轻微男性化倾向及肝脏毒性。

　　（4）达那唑

　　【临床用途】为弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，主要用于治疗子宫内膜异位症、纤维性乳腺炎、男性乳房发育、痛经等。还可用于性早熟、系统性红斑狼疮、血友病、自发性血小板减少性紫癜等。

　　2.抗雄性激素药物［医学 教育网 搜集整理］

　　（1）雄性激素生物合成抑制剂

　　代表性药物：非那雄胺

　　【临床用途】5α-还原酶抑制剂，通过抑制5α-还原酶，阻断体内睾酮还原成二氢睾酮，增加体内睾酮的量，临床用于良性前列腺增生的治疗。

　　（2）雄性激素受体拮抗剂

　　代表性药物：氟他胺

　　【临床用途】能与二氢睾酮竞争雄激素受体，临床用于抗雄性激素，治疗前列腺癌。

　　☆ ☆考点2：雌性激素

　　1.甾体雌激素

　　（1）雌二醇

　　【化学名称】雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇。

　　【理化性质】为白色或乳白色结晶性粉末，在空气中稳定。3位酚羟基显弱酸性。

　　【体内代谢】在体内雌二醇通过代谢形成雌三醇，在3-位或17-位的羟基能形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐，成为水溶性化合物从尿中排出。17-位羟基体内氧化代谢成为酮羰基，形成雌酮而失去活性。

　　【临床用途】为雌激素，主要用于治疗卵巢功能不全所引起的病症，如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。

　　（2）炔雌醇

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末，因分子中存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中。存在-C≡CH基，它的乙醇溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀。

　　【临床用途】口服有效，活性是雌二醇的10～20倍。现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。临床与孕激素合用产生抑制排卵的协同作用，并可减轻突发性出血等副反应，可作为女性避孕药使用。

　　2.非甾体雌激素

　　代表性药物：己烯雌酚

　　【理化性质】含有两个酚羟基，可与FeCl3发生呈色反应，先呈绿色，再慢慢转变为黄色。

　　【临床用途】为非甾体雌激素，其结构与天然雌激素十分接近。两苯环要求为反式，顺式体无雌激素活性。临床治疗作用除与雌二醇相同外，尚可作为应急事后避孕药。

　　3.抗雌激素类药物

　　（1）氯米芬。是三苯乙烯类雌激素抑制剂，靶器官是生殖器官，因对卵巢的雌激素受体具有较强的亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起LH及FSH分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率为20%～80%.

　　（2）他莫昔芬。靶器官是乳腺，它对卵巢雌激素受体亲和力较小，而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力。主要用于治疗雌激素依赖性乳腺癌。

　　（3）雷洛昔芬。靶器官是骨骼，对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作用，但对骨骼雌激素受体则产生激动作用。故在临床上用于治疗骨质疏松。

　　☆ ☆☆☆考点3：孕激素、甾体避孕药和抗孕激素

　　1.孕激素和甾体避孕药

　　（1）黄体酮

　　【化学名称】孕甾-4-烯-3，20-酮。

　　【理化性质】为白色结晶性粉末。有两种晶型，α型和β型，不同溶液结晶，熔点不同；C-20位上具有甲基酮结构，可与高铁离子络合；与亚硝基铁氰 化钠反应则生成蓝紫色的阴离子复合物（特征反应）；与羰基试剂如盐酸羟胺反应生成二肟，与异烟肼反应则生成浅黄色的异烟腙化合物。

　　【临床用途】为孕激素，临床上用于黄体机能不足引起的先兆性流产和习惯性流产、月经不调等症。

　　（2）醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末。

　　【临床用途】为作用较强的孕激素，无雌激素活性，口服及注射均有效。其孕激素活性于皮下注射时为黄体酮的20～30倍；口服时为炔孕酮的 10～15倍；肌注后储存在局部组织中缓慢释放，产生长效作用，可持续2～4周，效果较长时可达3个月之久。临床用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产或习 惯性流产、子宫内膜异位症等。

　　【体内代谢】口服经肝代谢，以硫酸盐和葡萄糖醛酸盐形式主要从尿中排泄。

　　（3）醋酸甲地孕酮

　　【临床用途】为高效避孕药，口服时为黄体酮的75倍，注射时为后者的50倍，且无雌激素和雄激素活性。本品与雌激素类药物配伍用作避孕药。

　　（4）炔诺酮

　　【化学名称】17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4烯-20-炔-3酮。

　　【理化性质】为白色或类白色的结晶性粉末。

　　【临床用途】口服有效，能抑制垂体释放LH和FSH，抑制排卵作用强于孕酮，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位症等。因维持妊娠作用太弱故不用来维持妊娠。

　　【体内代谢】口服生物利用度较好（70%），进入体内后80%与血浆蛋白结合，分布全身。在3α-还原酶作用下，3位酮基被还原成羟基后经硫酸酯化或葡萄糖醛酸酯化后经尿及粪便排出体外。

　　（5）左炔诺孕酮

　　【理化性质】为白色或类白色结晶性粉末。

　　【临床用途】作用及用途与炔诺酮一样，但口服后吸收完全，生物利用度极好（87%～99%）。它的孕激素活性几乎是炔诺酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍，也有一定的雄激素及同化激素作用。是临床广泛使用的女性口服避孕药。

　　2.抗孕激素

　　代表性药物：米非司酮

　　【理化性质】为白色或类白色结晶。

　　【临床用途】竞争性地作用于孕激素和皮质激素受体，因而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用，与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高出5倍左右。临床主要用于妊娠早期引产。

　　☆ ☆☆考点4：肾上腺皮质激素类药物

　　1.醋酸氢化可的松

　　【理化性质】为白色或几乎白色的结晶性粉末，遇光变质。

　　【体内代谢】进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢。首先通过5β或5α还原酶的催化使△4被还原，进一步在3α或3β酮基还原酶的作用下，将3 -酮还原成醇，其中大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体。再经葡萄糖醛酸酯化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿及胆汁中排出。

　　【临床用途】除用于治疗关节炎、风湿症外，还可用于免疫抑制、抗休克等。

　　2.醋酸泼尼松龙

　　【理化性质】为白色或几乎白色的结晶性粉末。

　　【临床用途】主要用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等胶原性疾患，严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病，以及急性白血病和肾上腺皮质功能减退症。

　　3.醋酸地塞米松

　　【化学名称】16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶或结晶性粉末。固体在空气中稳定，但需避光保存。

　　【体内代谢】口服后4小时内有15%自尿中排泄，其中50%以葡萄糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄。

　　【临床用途】主要用于肾上腺皮质功能减退症、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病，严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病。

　　4.醋酸氟轻松

　　【临床用途】主要用于包括神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、瘙痒症等在内的各种皮肤病。为了防止感染各种皮肤病，该药应与抗生素一起使用。

　　☆ ☆☆☆☆考点1：脂溶性维生素

　　1.维生素A醋酸酯

　　【化学名称】（全反式）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。

　　【理化性质】为黄色菱形结晶；不溶于水，易溶于乙醇、氯仿和乙醚。化学稳定性比维生素A高；具有多烯结构，侧链上有4个双键，理论上有16个顺反 异构体；对紫外线不稳定，易被空气中的氧所氧化，生成环氧化合物。加热、紫外线和重金属等可加速其氧化。因此要充氮气封闭，置阴凉干燥处保存；具有丙烯醇 结构，易脱水，生成脱水维生素A；长期贮存可部分发生异构化。

　　【体内代谢】口服经小肠吸收，食物中脂肪、蛋白质、维生素E等有促进其吸收的作用。维生素A醋酸酯在通过肠壁时，水解成维生素A醇，贮存于肝脏。几乎全部分解代谢，并从尿、粪便排出。

　　【临床用途】主要用于治疗因维生素A缺乏所引起的夜盲症、角膜软化、皮肤干裂、粗糙及黏膜抗感染能力低下等症。一般无毒性，但长期大剂量服用，可引起皮肤发痒、食欲不振、脱发、骨痛等病症。

　　2.维生素D3（胆骨化醇）

　　【临床用途】能促进对钙、磷的吸收，加速骨骼钙化。临床用于儿童佝偻病、老年性骨质疏松症的治疗。过量服用可引起呕吐、口渴等副作用。

　　维生素D3在体内需经肝脏和肾脏两次氧化代谢活化后，才产生促进钙磷吸收的作用，代谢的产物为1，25位引入羟基。

　　3.维生素D2

　　【理化性质】对光敏感，在日光下即可生成超甾醇和速甾醇等并失去活性。

　　【临床用途】与维生素D3用途相同。

　　4.维生素E（α-生育酚醋酸酯）

　　【理化性质】强碱性醇溶液共热，水解为α-生育酚，酚羟基与三价铁离子作用变色。侧链上的叔碳原子（C-4‘，C-8’，C-12‘）易发生自动氧 化，生成相应的羟基化合物。在无氧条件下对热稳定，加热至200℃也不被破坏，但对氧十分敏感。遇光、空气可被氧化。部分氧化产物为α-生育醌及α-生育 酚二聚体。不受空气和紫外线的影响。

　　【临床用途】用于习惯性流产、不孕症的治疗，也可用于动脉粥样硬化、高血压、脂肪肝及新生儿硬肿症的辅助治疗，还有预防老年痴呆、抗衰老、防脱发等作用。

　　5.维生素K3

　　【理化性质】在水溶液中与甲萘醌、亚硫酸氢钠间存在动态平衡。遇酸、碱或空气中氧，平衡破坏，分解产生甲萘醌沉淀。光和热加速上述变化。加入氯化钠或焦亚硫酸钠可增加本品的稳定性。

　　【临床用途】有促进凝血作用，临床用于新生儿出血症的预防。也可用于因胆道蛔虫、胆石症等引起的绞痛。但有引起溶血性贫血等副作用。［医学 教育网 搜集整理］

　　☆ ☆☆☆☆考点2：水溶性维生素

　　1.维生素B1

　　【理化性质】为白色结晶或结晶性粉末；有微弱的特臭，味苦；干燥品在空气中迅即吸收约4%的水分；易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚；具有极强的 吸湿性（应密闭保存）；在碱性溶液中很快分解；与空气长时间接触氧化生成具有荧光的硫色素，活性消失。光和重金属离子可加速其氧化反应；在体内易被硫胺酶 破坏。

　　【临床用途】与糖代谢有关，临床用于多发性神经炎以及由维生素B1引起的食欲不振、注意力不集中、记忆力下降、肌肉萎缩、下肢浮肿等多种症状的治疗。

　　2.维生素B2（核黄素）

　　【理化性质】为橙黄色结晶性粉末；微臭，味微苦；溶液易变质，在碱性溶液中或遇光变质更速；在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶，在稀氢氧化钠溶液中溶解；光照不稳定；在酸性或中性溶液中可分解为光化色素，在碱性溶液中分解为感光黄素。

　　【临床用途】参与糖、脂肪、蛋白质代谢，维持正常视觉功能，促进生长。临床上主要用于治疗维生素B2缺乏引起的口角炎、舌炎等。

　　在体内氧化还原过程中起到传递氢的作用，必须经过体内代谢后才起作用，因此是前药。

　　3.维生素B6（盐酸吡多辛）

　　【化学名称】6-甲基-5-羟基-3，4-吡啶二甲醇盐酸盐。

　　【理化性质】为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光渐变质；易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚；固体在干燥状态下稳定；是三 种结构类似的化合物：吡多醇、吡多醛、吡多胺，体内相互转化；水溶液遇空气氧化变色；酸溶液稳定，中性或碱溶液中遇光分解；酚羟基与三氯化铁作用呈红色； 吡多辛为弱碱性，与盐酸成盐后呈酸性。

　　【临床用途】用于治疗放射治疗引起的恶心、妊娠呕吐、异烟肼和肼苯哒嗪等药物引起的周围神经炎、白细胞减少症及痤疮、脂溢性湿疹等。

　　4.维生素C（抗坏血酸）

　　【化学名称】L（+）-苏阿糖型-2，3，4，5，6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯。

　　【理化性质】为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚；水溶液显酸性反应；固体在干燥时稳 定；在潮湿和光照下颜色逐渐变黄；在碳酸氢钠或稀氢氧化钠水溶液中，可生成3-烯醇钠盐，而2-羟基因与羰基形成氢键酸性弱于3-羟基，不能形成钠盐；在 强碱作用下，内酯水解开环；易在空气中氧化，光照、金属离子、加热可促进氧化反应；在水溶液中可被硝酸银、三氯化铁等氧化生成脱氢抗坏血酸；内酯环水解 后，可经进一步脱水、脱羧生成糠醛，并聚合显色；结构中有2个手性碳原子，4个光学异构体，其中以L（+）-抗坏血酸活性最强。固体较稳定，水溶液可发生 互变异构。

　　【临床用途】用于坏血病的预防及治疗，用于肝硬化、急性肝炎及砷、汞、铅等慢性中毒时肝脏损伤的治疗。还可用于贫血、过敏性皮肤病、高血脂症和感冒的治疗。

　　☆ ☆考点1：药物化学结构修饰的作用

　　1.改善药物的吸收

　　药物吸收的快慢和程度，是提高药物生物利用度的关键。一个良好的药物要求有适当的脂溶性和水溶性。例如，临床用于治疗青光眼的β受体阻断剂噻吗洛 尔脂溶性较差，不易透过眼角膜。将极性大的羟基与丁酸戊酯得到丁酰噻吗洛尔，由于整个分子水溶性下降，脂溶性升高，眼角膜渗透能力增大4～6倍，对由于青 光眼导致的眼内压升高有明显的降压作用，临床用于治疗青光眼。

　　2.延长药物的作用时间

　　目的是减慢药物代谢速度和排泄速度，降低给药次数。方便病人（尤其是某些特殊疾病患者）通过药物进行治疗。例如，抗精神病药氟奋乃静制成高级脂肪酸酯后，作用时间长达原来的几倍到几十倍，氟奋乃静庚酸酯用药1次2周有效，而氟奋乃静癸酸酯更长达4周有效。

　　3.增强药物作用部位的选择性

　　目的是使药物转运以及浓集到作用部位，减少在其他非作用部位的分布，增加药效、降低毒副作用。例如，肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶比正常组织高，可使去氧氟尿苷水解出氟尿嘧啶，产生特定部位的抗肿瘤作用。

　　4.降低药物的毒副作用

　　目的是将某些毒副作用较大的药物经结构修饰可降低毒副作用。例如，阿司匹林的游离羧基对胃肠有刺激作用，与扑热息痛酚羟基成酯后制得贝诺酯，可明显降低阿司匹林的副作用，体内水解后得到两个药物，同时发挥作用。

　　5.提高药物的稳定性

　　维生素E和维生素A不够稳定，易发生氧化或脱水反应并失去活性，制成醋酸酯后稳定性明显提高。

　　6.改善药物的溶解性能

　　水溶性既能影响药物在体内的转运、作用部位，还影响剂型的制备和使用。例如，抗疟药双氢青蒿素水溶性较小，为此制得其琥珀酸单酯单钠盐即青蒿琥酯，水溶性大增，为临床有效抗疟药。

　　7.消除不适宜的制剂性质

　　药物的苦味和不良气味常常会影响患者，特别是儿童用药。例如，红霉素有苦味，制成碳酸乙酯和琥珀酸单酯后，苦味消失。克林霉素制成棕榈酸酯消除了原有的苦味，制成磷酸酯还避免了注射时的疼痛。

　　☆☆☆☆考点2：药物化学结构修饰的基本方法

　　1.酯化和酰胺化修饰

　　（1）含有羧基药物的修饰：常采用酯化和酰胺化修饰。例如，氨苄西林制成匹氨西林、头孢呋辛制成头孢呋辛酯、阿司匹林与扑热息痛成酯得到贝诺酯等。羧基的酯化修饰是一种前药修饰，是羧酸药物的前药。

　　（2）含羟基的药物修饰：常采用酯化修饰。例如，维生素A和维生素E容易被氧化，形成维生素A醋酸酯和维生素E醋酸酯后性质稳定。此外，还有氟奋乃静的庚酸和癸酸酯、氯霉素的棕榈酸酯、红霉素的琥珀酸单酯、克林霉素的棕榈酸酯、睾酮的丙酸酯等。

　　（3）含有氨基药物的修饰：常采用酰胺化修饰。例如，抗肿瘤药美法仑的氨基被甲酰化得到氮甲，刺激性下降，抗结核药对氨基水杨酸的氨基被苯甲酰化后，稳定性增加。

　　2.成盐法

　　酸碱性药物可制成盐类，使药物水溶性升高，稳定性增大，以及减少药物的刺激性。

　　（1）酸性药物成盐：酸性药物除通常的有机羧酸外，还包括含有磺酸基、磺酰氨基、磺酰亚氨基、酚羟基或烯醇式羟基、酰亚氨基及酰脲等的药物。例 如，青霉素及头孢菌素类羧酸的钠盐、水杨酸的钙盐、降血脂药普伐他汀钠、氟伐他汀钠等；磺胺类抗菌药含有磺酰氨基，可与碱成盐，例如磺胺嘧啶的银盐和锌 盐，可用于抗绿脓杆菌感染。巴比妥类和苯妥英的结构分别属于丙二酰脲和乙内酰脲类，可制巴比妥钠和苯妥英钠，使水溶性增大，方便注射使用。维生素C结构中 的连二烯醇结构，可制成钠盐得到维生素C钠，便于注意使用。

　　（2）碱性药物常可制成无机酸或有机酸的盐。例如，抗过敏药氯苯那敏和抗高血压药依那普利的马来酸盐、合成肌肉松弛药阿曲库铵的苯磺酸盐、阿托品的硫酸盐、吗啡的盐酸盐、毛果云香碱的硝酸盐以及芬太尼的枸橼酸盐等。

　　3.其他修饰法

　　（1）为提高地西泮的水溶性，将地西泮开环，再与赖氨酸形成酰胺，得到Ro-7355，其水溶性大大高于地西泮，可注射使用。Ro-7355进入体内后，可被体内广泛存在的肽酶催化水解，脱去赖氨酸并进一步关环生成地西泮，发挥镇静和抗焦虑作用。

　　（2）维生素B1为季铵盐的盐酸盐，水溶性较大，口服吸收差。将维生素B1的噻唑环打开，再形成二硫化物，可制得优硫胺和呋喃硫胺，两者脂溶性高于维生素B1，口服吸收快速完全，在体内可重新形成维生素B1.临床将优硫胺和呋喃硫胺称作长效的维生素B1.

　　☆ 考点1：先导化合物在药物发现过程中的重要性

　　1.新药的研制和开发关键的任务是寻找先导化合物

　　在先导化合物的基础上经过结构改造、优化和设计，最终发现活性高、毒副作用低的适用于临床的药物。没有先导化合物的发现，就没有药物的发现。

　　2.先导化合物的含义

　　又称为原型物，有一定药理作用，但存在诸如活性较弱、毒副作用较大、稳定性不好、选择性差或药代动力学性质不佳等缺点的化合物。这些先导化合物不能直接作为药物使用，但可以以此为基础经过结构修饰和改造达到药用目的。

　　☆ ☆☆考点2：先导化合物发现的途径

　　1.从天然物中筛选和发现先导化合物

　　（1）从植物中发现

　　①天然活性产物青蒿素生物利用度低，经结构优化得到二氢青蒿素、蒿甲醚等；

　　②从太平洋紫杉中发现紫杉醇，但水溶性差，后经结构优化得到紫杉特尔，水溶性明显提高；

　　③从喜树中分离得到喜树碱，经过结构修饰，得到抗肿瘤伊立替康和拓扑替康。

　　（2）从微生物发酵中发现。头孢菌素C是头孢菌属真菌产生的代谢物，抗菌活性低，经结构优化得到众多的活性好可口服的半合成头孢菌素类药物。

　　（3）从人体内活性物质发现。黄体酮为内源性孕激素，作用时间短，不能口服。经结构优化得到甲羟孕酮和甲地孕酮，作用时间明显延长。

　　2.以生物化学或病理学为基础发现先导化合物

　　在非甾体抗炎药的研究过程中，人们发现风湿症患者体内色氨酸代谢水平异常，为此设计出色氨酸结构类似物，经结构优化得到吲哚美辛。

　　3.从药物的代谢物中发现先导化合物

　　例如，磺胺类药物的发现过程。最初人们在寻找抗菌药的过程中发现百浪多息有抗葡萄球菌作用，但它在体外无活性，只有在体内才产生抗菌作用。后发 现，百浪多息在体内还原代谢生成磺胺才产生活性，但磺胺活性较弱，作用时间短。经结构优化得到磺胺甲 唑等一大批磺胺类药物。

　　4.从药物副作用中发现先导化合物

　　磺胺异丙噻二唑为一抗菌药，在治疗伤寒时发现有降血糖作用，经结构优化得到甲苯磺丁脲等磺酰脲类降血糖药。异丙嗪最初是作为镇咳药应用于临床的，兼有镇静的副作用，在此基础上经过结构修饰得到了氯丙嗪，为临床常用镇静药。

　　5.由药物合成中间体发现先导化合物

　　环胞苷为阿糖胞苷的合成中间体，后经药理实验发现环胞苷也有抗肿瘤作用。

　　6.通过组合化学法发现先导化合物

　　组合化学法为一新近发现的方法，可快速提供大量化合物。但此法依赖于化合物的快速自动分离纯化技术和快速自动活性筛选系统的使用，设备昂贵为其主要缺点。

　　7.用普筛法发现先导化合物

　　很多药物的先导化合物是经过普筛法发现的，因此普筛法仍是先导化合物发现的重要途径。

　　☆☆☆☆考点3：先导化合物优化的一般方法

　　1.生物电子等排体的应用

　　（1）生物电子等排体的含义。凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。

　　（2）生物电子等排体的分类。分为两类：①经典电子等排体；②非经典电子等排体。

　　（3）经典电子等排体

　　①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；

　　②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；

　　③三价原子或基团：-CH=，-N=；

　　④四价原子或基团：=C=，=Si=；

　　⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.

　　（4）代表性非经典电子等排体。非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。

　　2.前药原理的应用

　　（1）前药的含义。将有活性的原药经结构改造变成无药理活性的化合物，在进入体内后经代谢释放出原药并产生预期的药理作用，无药理活性的化合物称作前体药物（前药）。

　　（2）前药的类型

　　①形成酯基的前药。为前药中最常见的类型，进入体内后在酯酶催化下水解出原药。含有羧基或羟基的药物可通过与醇或羧酸反应制成酯类前药。例如贝诺酯、丙酸睾酮、维生素E醋酸酯、氟奋乃静庚酸酯、琥乙红霉素等。

　　②形成酰氨基的前药。含氨基的药物可形成酰胺型前药，进入体内后在肽酶催化下水解出原药。例如美法仑的前药氮甲等。

　　③形成亚氨基的前药。由氨基与羰基经脱水反应形成亚氨基（-N=C=）制成，进入体内后在酸性条件水解释放出原药。

　　（3）前药的用途。①增加药物的溶解度；②促进药物的吸收；③增强药物的稳定性；④降低毒副作用；⑤延长作用时间；⑥消除药物不适宜的性质，使患者容易接受。

　　3.硬药和软药原理

　　（1）硬药。是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，在体内不易发生代谢或化学转化，不免产生不必要的毒性代谢产物，以增加药物的活性。临床应用的硬药很少。

　　（2）软药。本身有活性的药物，进入体内后经已预知和可控的代谢途径很快失活，并生成对人体无毒副作用的代谢物而排出体外。

　　（3）软药和前药的区别。软药本身有活性，体内代谢后失活；前药本身无活性，体内代谢后释放出活性化合物。

　　☆ 考点4：定量构效关系

　　1.定量构效关系（QSAR）

　　为在新药研究中使用的一种方法，是用一定的数学模型对药物分子的化学结构与生物活性间的关系加以定量解析，并确定出结构与活性之间的量变规律，为药物的进一步结构优化指明方向。

　　2.定量构效关系所使用的参数

　　（1）生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）；

　　（2）结构参数：电性参数，Hammett常数（σ）、Taft常数（σ*）、解离常数（pKa）；

　　（3）疏水性参数：脂水分配系数（P）、疏水性常数（π）；

　　（4）立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多维立体参数。

　　3.Hansch方程

　　是定量构效关系研究中最常使用的数学模型；Hansch方法所处理的是分子的二维结构，通常称为2D-QSAR；这种方法只考虑到药物与生物大分子的作用位点，没有考虑到构效的变化和动态过程，只选用了化合物的理化参数，无法解释产生生物活性的本质。