☆ ☆☆☆☆考点1：药物的被动转运

　　被动转运是指药物从高浓度的一侧向低浓度的一侧转运的一种方式，其主要的动力就是膜两侧的浓度差，因此当膜两侧的浓度相等时，转运即达到动态平 衡。其特点就是不需耗能，且无饱和现象。大多数药物在体内的转运是按这种方式进行的。被动转运又可分为简单扩散和滤过两种。

　　1.简单扩散

　　简单扩散的扩散速度既与药物的理化性质（如分子量、极性、脂溶性和解离度等）有关，也与膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度有关。由于多数药物是弱 电解质，在体液中可部分解离，一部分药物为解离型的，另一部分药物为非解离型的。解离型药物的极性比非解离型药物大，而非解离型药物的脂溶性比解离型药物 高，因此非解离型药物易于跨膜扩散，这是由生物膜的类脂性所决定的。一种药物在体液中的解离程度取决于其自身的解离常数pKa及其所在环境的pH.这三者 之间的关系，可按Handerson-Hasselbalch公式说明。式中Ka为解离常数，pKa是其负对数值。

　　由上式可见，无论弱酸性还是弱碱性药物，其pKa值为该药在溶液中50%解离的pH值，pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱 酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7.改变环境的pH值可以影响弱酸性药物或弱碱性药物的跨膜转运，弱酸性药物在 pH低的环境中解离度小，容易跨膜转运，因此，在酸性胃液中可被吸收，在酸化尿液中也易被吸收；弱碱性药物在碱性肠液中不易解离，主要在小肠吸收，碱化尿 液可以增加其在肾小管的再吸收，使其肾排泄减慢，而酸化尿液则可以使其肾排泄加速。

　　2.滤过

　　滤过是指粒径小于膜孔的药物借助于膜两侧的流体静压或渗透压差，由高压侧向低压侧的转运过程。如药物经肾小球的滤过。

　　☆ ☆☆☆考点2：药物的载体转运

　　1.主动转运

　　主动转运是药物借助于特殊的载体并需消耗能量的跨膜运动，其特点就是不依赖于膜两侧的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度一侧转运，这一过程需要特殊的载体，且需消耗能量，转运的过程有饱和现象和竞争性抑制。如药物自肾小管的分泌性排泄就属于主动转运。

　　2.易化扩散

　　易化扩散是借助膜内特殊载体的一种转运方式，其特点是不需要能量，但不能逆浓度差转运，且有较高的特异性，并有竞争抑制现象。如葡萄糖和氨基酸就是通过这种方式转运的。

　　☆ ☆☆☆☆考点3：药物的吸收

　　1.药物的吸收

　　药物的吸收是指药物经血管外给药后，自给药部位向血液循环的转运过程。

　　2.影响因素

　　药物的吸收速度和程度会影响药物作用的起效快慢和作用强弱。在药物的吸收过程中会受到许多因素的影响，可以把这些因素归结为以下两大类：

　　（1）药物因素：包括药物的理化性质、剂型（药物的溶解度和溶出速度）和给药的途径等，其中给药途径是影响吸收速度的重要因素之一。临床不同给药途径，对药物的吸收有很大影响，可以对药物的作用和毒性产生明显的影响。

　　（2）机体的因素：包括胃肠道的pH值、胃排空和肠蠕动性、吸收面积的大小、吸收部位的血流灌注情况等，这些因素均可对药物的吸收产生直接或间接的影响。

　　3.药物吸收快慢

　　一般来说，其吸收速度按快慢排序依次为：腹腔注射＞吸入＞舌下＞直肠＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤。就吸收程度而言，舌下、肌内注射、吸入、皮下注射和直肠吸收较为完全，口服给药次之。

　　4.临床常用的给药途径

　　（1）胃肠道给药。口服给药是最常用的胃肠道给药途径，其特点是用药较安全、方便和经济，但吸收缓慢且影响因素较多，常会改变药物吸收速率和程 度。口服给药后，药物通过胃肠黏膜中的毛细血管进入血液循环。其中肠道是药物的主要吸收部位，这是由于肠道黏膜吸收面大，肠蠕动快且肠液丰富，药物在其中 的溶解性好，而且肠道血流丰富等因素所致。药物经胃肠道吸收后，首先随血流经门静脉进入肝脏，然后进入全身血液循环。有些药物在进入体循环之前，首先在胃 肠道或肝脏被灭活，即被代谢，使进入体循环的实际药量减少，称之为首关消除。采用舌下和直肠给药不经过门静脉，可避免肝脏的首关消除。

　　遇到下列情形时不宜采用口服给药：①对胃肠道刺激大或首关消除较强的药物；②病人昏迷不醒或不能吞咽；③有些药物不易在胃肠道吸收或在胃肠道的 酸、碱环境中易被破坏；④某些药物必须注射给药方能达到预期的疗效，如口服硫酸镁只能引起腹泻，如需解痉和镇静必须注射给药。

　　（2）注射给药。注射给药也是临床常用的给药方式之一，其中静注给药后，药物直接进入体循环，没有吸收过程。肌内和皮下注射给药后，药物经毛细血 管进入血液循环，吸收一般较口服快，但有些药物的局部刺激性较大，不宜注射给药。药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流有关。注射给药的特点是 吸收迅速而完全，但用药不方便且费用较高，适用于危急、昏迷而不能口服的病人。

　　（3）吸入给药。药物直接由肺部吸收进入体循环，肺部具有肺泡表面积大且血流非常丰富的特点，一些挥发性的药物如乙醚和氟烷等可以通过吸入的方式 由肺部迅速吸收。其特点是吸收迅速，但剂量难以掌握。有些固体和液体药物的气雾颗粒较小（直径＜5μm），可以通过吸入的方式由肺部吸收而产生全身作用。 较大气雾颗粒只能用于局部治疗，如鼻咽部抗菌消炎、鼻塞等。适用于挥发性或气体药物，如吸入性全身麻醉药。

　　（4）经皮给药。通过皮肤吸收药物到达局部或全身而产生药效。完整的皮肤除少数脂溶性较大药物可以吸收外，多数药物无法经皮吸收。经皮给药的特点是吸收缓慢且不规则，因而不易控制剂量。

　　5.首关消除

　　有些药物在进入人体循环之前，首先在胃肠道或肝脏被灭活（被肠液或肠菌酶破坏，或肝药酶代谢等），即被代谢，使进入体循环的实际药量减少，称之为 首关消除。硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、丙咪嗪、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪、异丙肾上腺素、甲基睾丸素、乙酰水杨酯、喷他佐辛、派替啶、可乐定、哌醋甲酯 等具有明显的首关消除。

　　☆ ☆☆☆☆考点4：药物的分布和影响因素

　　1.药物的分布

　　药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处，药物经血液转运到组织器官的过程称分布。大部分药物的转运过程属于被动转运。药物向某组织的转运速度， 主要取决于药物本身的理化性质（如药物的脂溶性等）及该组织的血流量和膜通透性。药物在组织中的分布量，则取决于药物的组织分配系数、体液pH、血浆蛋白 结合率以及组织容积的大小。［医学教育 网 搜集整理］

　　2.决定药物在体内分布的因素

　　（1）体液pH.体液pH会影响到药物的解离度，因而会对药物在体内的分布和转运产生影响。在生理情况下细胞内液的pH为7.0，细胞外液的pH 为7.4，因此弱酸性药物在细胞外液的浓度高于细胞内液，降低血液的pH可使弱酸性药物向细胞内转移，升高血液的pH则可使其向细胞外转运。弱碱性药物与 此相反。

　　（2）血浆蛋白结合。药物在血浆和组织中可与蛋白质结合成结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。在血浆中药物主要与白蛋白结合，此外也可与 血浆β球蛋白和酸性糖蛋白结合。药物在血浆中与蛋白结合的程度不一，常用血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值来表示，即血浆蛋白结合率。由于药物与血 浆蛋白的结合对药物的转运和药理活性会产生影响，结合型的药物无法通过生物膜，因而不能进行转运并暂时失去药理活性，故药物的血浆蛋白结合率是药物重要的 药动学参数之一。但由于药物与血浆蛋白的结合是疏松和可逆的，结合型药物与游离型药物之间常常处于动态平衡之中，蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作 用维持时间较长。因此药物与血浆蛋白的结合对药物的转运和药理活性的影响是暂时的，可以把它看成是药物的一种储存形式。

　　药物与血浆蛋白结合的特点：具有饱和性与可逆性、结合物无活性、有竞争转换现象。

　　（3）生理屏障。膜通透性是影响药物分布的一个重要的因素，其中较为重要的生理屏障有血脑屏障和胎盘屏障。

　　①血脑屏障：血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称。由于这些隔膜的细胞间比较紧密，且比一般的隔膜多一层胶质细 胞，因此外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。虽然脑组织血流比较丰富，但脑组织中的药物浓度一般较低，分子量较大、极性较高的药物不能通 过血脑屏障，只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。

　　②胎盘屏障：胎盘屏障是指由胎盘将母体的血液与胎儿血液隔开的一种生理屏障。其通透性与一般生物膜无明显的差别，因此许多药物可以通过胎盘而进入 胎儿循环，应该注意某些药物可能引起胎儿中毒或对胎儿的发育造成不良的影响，甚至致畸，在妊娠期间服药应格外慎重，禁用对胎儿发育有影响的药物。

　　☆ ☆☆☆☆考点5：药物的生物转化

　　1.生物转化

　　生物转化是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化，这些酶称为药物代谢酶，简称药酶。

　　2.药物在体内生物转化的结果

　　（1）灭活：药物生物转化的意义在于使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活。

　　（2）活化：由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称活化。某些水溶性高的药物，在体内也可不转化，以原形从肾排泄。

　　3.药物在体内的生物转化步骤

　　（1）Ⅰ相反应。药物在这一相反应中被氧化、还原或水解，催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶，因此肝脏是药物生物转化的主要部位。

　　（2）Ⅱ相代谢反应。药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化Ⅱ相反应的酶有许多，其中主要的有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。

　　在上述两步代谢反应中由P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内生物转化的关键性步骤，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。

　　4.P450酶系

　　P450酶系是一个庞大的多功能酶系，由多种酶所组成，可以作为单加氧酶、脱氢酶和酯酶等催化药物的代谢反应，且其对底物的选择性不高，可以代谢各种化学结构的药物。［医学 教育网 搜集 整理］

　　（1）肝药酶诱导药。能够诱导P450酶使之活性增加的药物，与其他药物合用时，可使之代谢加快。如苯巴比妥、利福平、卡马西平、灰黄霉素、苯妥英钠、地塞米松、水合氯醛、甲丙氨酯等。

　　（2）肝药酶抑制药。能够抑制P450酶，使其活性减弱的药物，当与其他药物合用时，可使之代谢减慢。如氯霉素、对氨水杨酸、别嘌醇、酮康唑、西咪替丁、保泰松和异烟肼等。

　　☆☆☆☆考点6：药物的排泄

　　排泄是药物从体内消除的另一种重要的方式。药物进入体内后可以原形或其代谢产物的方式经排泄器官排出体外。其主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁、汗液排泄。肾脏是药物的主要排泄器官。

　　1.肾排泄

　　（1）排泄途径。药物经肾脏排泄主要有3个方面，即肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。药物从肾脏的排泄速率主要取决于这3方面的因素。

　　（2）影响因素

　　肾小球滤过而进入肾小管。影响滤过的主要因素是肾小球滤过率和血浆蛋白结合率。药物经肾近曲和远曲小管分泌到肾小管的过程是一个主动转运过程，需有载体参加且需要消耗能量，并且具有饱和性和竞争性。

　　药物经肾小球滤过或由肾小管分泌进入肾小管后，可以被肾小管再吸收，这一过程属于简单扩散，由于肾小管上皮为类脂质屏障，因此药物经肾小管再吸收 的速度和量主要取决于药物的脂溶性。脂溶性大的药物易被肾小管再吸收，排泄较慢；反之，水溶性大的药物不易被肾小管再吸收，排泄较快。

　　尿液pH值可以影响药物的解离度，进而影响到药物经肾小管的再吸收，因为非解离型的药物易于被肾小管再吸收。影响肾小管再吸收的主要因素为尿量和 尿液pH.一般酸性药物在碱性尿液中易于排出，而碱性药物则易于在酸性尿液中排出，这一规律可被用于某些药物的中毒治疗。

　　2.胆汁排泄

　　有些药物可以通过简单扩散或主动转运的方式自胆汁排泄而后进入十二指肠，再经粪便排出体外。由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道被再吸收，形 成肝肠循环，在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用明显延长，如洋地黄、地高辛和地西泮等。

　　3.其他排泄途径

　　有些药物可自乳汁排出，如甲基硫氧嘧啶可经乳汁排泄而抑制受乳儿的甲状腺功能；某些药物可由唾液排出；还有一些挥发性药物如吸入性麻醉药可由呼吸道排出。

　　☆ 考点7：药物的时量关系和时效关系

　　1.药物的时量关系

　　药物在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄过程，使得体内药量或浓度随着时间的推移而发生有规律的变化，称体内药量或浓度与时间的这种关系为药物的时量关系。常用血药浓度-时间曲线来反映药物的时量关系。

　　2.药物的时效关系

　　药物的效应随着时间的推移而发生有规律的变化，表现为药效的显现和消失的过程，称药效与时间的这种关系为药物的时效关系。

　　3.药-时曲线的分期

　　从时效关系的角度来看，药-时曲线可以分为3期：潜伏期、持续期和残留期。

　　（1）潜伏期。是指从开始用药至血药浓度达到最低有效浓度的时间，其长短主要取决于药物的吸收和分布的速度。

　　（2）持续期。是指血药浓度维持在最低有效浓度之上的时间，其长短主要取决于药物的吸收和消除速率

　　（3）残留期。是指体内药物已降到有效浓度以下，从药物降至最低有效浓度直至完全从体内消除的时间为药物的残留期，残留期的长短主要取决于药物的消除速率。残留期长说明药物在体内有蓄积现象，在此期内多次反复用药易导致蓄积中毒。

　　同一药物经不同途径给药，药-时曲线不同。静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短。当改变给药途径时，药-时曲线上升段的斜率不 同：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小。药-时曲线的降段，反映药物从体内的消除速率。消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦。

　　☆ ☆☆☆☆考点8：药动学参数及其临床意义

　　药动学参数是反映药物体内过程动态变化规律性的一些常数，如吸收和消除速率常数、分布容积、消除半衰期等，它们可以作为反映药物在体内动态变化内 在规律性的指标，还有助于阐明异常的药物反应、药物间的相互作用、药物的异常分布和消除等问题，同时有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和 新药的开发研究中常常被用于制剂的质量评价。

　　1.药峰时间和药峰浓度

　　药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称为药峰浓度（Cmax），达到药峰浓度所需的时间即为药峰时间（tmax）。两者是反映药物吸收快慢的 重要指标，常被用于制剂的质量评价。与吸收速率常数相比，它们能更直观和准确地反映出药物的吸收速率，因此更具有实际意义。药物的吸收速度快，则其达峰时 间短，且峰浓度高，反之亦然。药物的吸收速率是影响药物的疗效和毒性的重要因素之一。

　　2.表观分布容积（Vd）

　　表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度之比，其本身不代表真正的容积，只反映药物在体内分布广窄的程度，因此无直接的生 理学意义，其单位为L或L/kg.对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系：Vd=X/C.

　　药物分布容积的大小取决于其脂溶性、组织分配系数及药物与生物物质（如血浆蛋白质）的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。根据体液的分布情况，由药物的分布容积可推测其在体内的分布情况。

　　3.消除速率常数和消除半衰期

　　消除速率常数（k）是药物从体内消除速率的一个速率常数，而消除半衰期（t1/2）是指血药浓度下降一半所需的时间。两者都是反映药物从体内消除 快慢的常数，且存在倒数的关系，由于消除半衰期比消除速率常数更为直观，故临床上多用消除半衰期来反映药物消除的快慢，它是临床制订给药方案的主要依据。 按一级消除的药物，半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示：

　　t1/2=0.693/k

　　4.血药浓度-时间曲线下面积（AUC）

　　代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。可用梯形面积法进行估算药-时曲线下面积。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于制剂的质量评价。

　　5.生物利用度（F）

　　生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价制剂吸收程度的重要指标。

　　生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，后者主要用于比较两种制剂的吸收情况，可分别用下式表示：

　　式中AUCext和AUCiv分别为血管外给药和静注给药后的药-时曲线下面积，Dext和Div分别为血管外和静注给药的剂量。

　　式中AUCT和AUCR分别为服用受试制剂和参比制剂的药-时曲线下面积，DT和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。

　　6.清除率（CL）

　　清除率是指在单位时间内机体能将多少升体液中的药物清除掉，其单位为L/h或L/（hokg），它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率CL与消除速率常数k和分布容积之间的关系可用下式表示：CL=koVd.

　　☆ ☆☆☆考点9：房室模型

　　1.房室模型的基本概念

　　将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性分为若干个房室，可以把机体看成由若干个房室组成的系统，称之为房室模型。

　　房室的划分主要是依据药物在体内的转运速率而确定的，将转运速率相同或相似的组织器官归纳成为一个房室，且药物在体内的转运和消除是按一级过程进行的，因此房室模型又称为线性房室模型，其动力学过程为线性动力学。

　　根据药物在体内的动力学特性，房室模型可以分为一房室模型、二房室模型乃至多房室模型。一房室模型是指药物可以在体内迅速达到动态平衡，药物在全 身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型。二房室模型则是将机体划分为两个房室，即中央室和外周室。中央室 是由一些血流比较丰富、膜通透性较好的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，因此药物易于灌注，药物进入机体后往往首先进入这类组织，血液中的药物可以迅速与 这些组织中的药物达到动态平衡。而把药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室，这些组织中的药物与血液 中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度一时间曲线呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度一时间曲线呈直线 关系；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈双指数曲线，这是判别一室模型和二 室模型的重要的动力学特征。

　　2.一级动力学

　　一级动力学是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比（即线性关系），即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。药物在体内的转运或消除属于这一 类型，其速率常数分别称为转运速率常数或消除速率常数k.此时药物的消除半衰期与体内药量无关，为一恒定值。药物大多数药物在体内的转运和消除基本符合一 级动力学过程，其体内药量的变化速率可用下列方程表示：

　　dx/dt=-kX1=-kX

　　式中k为消除速率常数，X为体内药量。其特征是

　　3.零级动力学

　　指单位时间内转运或消除相等量的药物，与药量或浓度无关，也称恒量转运或消除。某些药物在体内的转运和消除符合零级动力学过程（乙醇和苯妥英钠在 体内按零级动力学消除，抗坏血酸和甲氧萘丙酸的吸收和分布属于零级动力学过程），其体内药量的变化速率可用下列方程表示：

　　dx/dt=-k0X0=-k0

　　式中k0为零级消除速率常数，X为体内药量。其特征是药物的消除速率与体内药量无关，其半衰期与体内药量或浓度有关，而不是固定值。其消除半衰期可用下列方程式表示：

　　tk0/2=0.5C0/k0

　　4.一房室模型

　　一房室模型把整个机体视为一个房室，药物进入机体后迅速分布于全身各组织，并在体内各组织间迅速达到动态平衡，药物在各组织间的转运速率相似，但 达到动态平衡后各组织部位的药量并不一定相等，然后药物按一级过程从体内消除。X0为给药剂量，X为体内药量，k为一级消除速率常数，根据上述的模型，体 内药量的变化速率可用下列微分方程表示：

　　dx/dt=-kX

　　☆ ☆☆☆考点10：连续多次给药的时-量曲线和稳态血药浓度

　　稳态血药浓度（Css），又称坪值，在临床治疗中多数药物都是重复给药以期达到有效治疗浓度，并维持在一定水平。此时给药速率与消除速率达到平衡，其血药浓度称为稳态血药浓度。

　　1.单次给药时，经4～6个t1/2体内药量基本消除（＞96%）。

　　2.恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经4～6个t1/2达到稳态浓度（Css，坪值）。

　　3.连续分次给药，即每隔一定时间（如一个t1/2）给予等量药时，血药浓度波动上升，经4～6个t1/2达Css.

　　4.首剂加倍（负荷剂量），可使血药浓度迅速达到Css.t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。