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主讲:邵辉 8.8 18:30-20:00
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主讲:舒国畅 8.8 20:10-21:40
预告第二节 水溶性维生素
一、维生素B类:VB1(盐酸硫胺):脚气 VB2 (核黄素):脂溢性皮炎 VB12:巨幼红细胞贫血
维生素B6(盐酸吡多辛):四取代吡啶衍生物,吡多辛、吡多醛、吡多胺,体内相互转化
1、有升化性,水液酸性 2、水液空气氧化、酸液稳定
3、120℃ 双分子聚合 4、氯亚胺基-2、6-二氯醌 -蓝-红
VB6:用于治疗因放射治疗、妊娠引起的恶心呕吐,周围神经炎,脂溢性皮炎。
二、维生素C(抗坏血酸):水液酸性、两个手性碳,酮式-烯醇式互变,水液以烯醇式存在。
水液被空气中氧氧化成去氢抗坏血酸、草酸。
临床用于减低毛细血管脆性,抗坏血病,预防冠心病,大量静脉注射用于克山病的治疗。
第十七章 药物的化学结构与药效的关系
按作用方式分:非特异性结构药物:活性取决于药物的理化性质,与结构关系不大
特异性结构药物:活性取决于药物与受体结合力,即化学结构本身。 多此
药物发生药效的决定因素: 1、药物在作用部位的浓度 2、药物和受体的相互作用力
第三节 药物理化性质对药效的影响 ( 非特异性结构药物)
一、溶解度、分配系数:分配系数P大,脂溶性高,能通过血脑屏障。
二、解离度:非离子化易吸收。
第四节 电子密度分布与官能团对药效的影响
一、电子密度分布:美沙酮和苯海拉明与受体的负电荷相互吸引形成复合物产生效应。
二、官能团:1、烃基:睾酮17位引入甲基得甲睾酮因位阻增加,可口服。增加作用时间
2、卤素:很强的吸电子基 引入增强作用
* 3、羟基:增加水溶性 .取代在脂肪链上,活性毒性下降;取代在芳环活性毒性增加
* 巯基:增加脂溶性,作为解毒药
4、醚和硫醚 :亲脂亲水,增加吸收速度
5、磺酸、羧酸、酯 : * 磺酸基:使化合物的水溶性、解离度增加
羧酸成酯:增加脂溶性
6、酰胺:与受体结合,显示结构特异性
7、胺类:碱性基团,表现出多样的活性基团
第五节 键合特性对药效的影响
氢键:氨基和羟基、羧基和羟基之间可形成氢键
共价键:不可逆的键合 疏水键:两个非极性键合
一、氢键对药效的影响:与溶剂形成氢键,增加溶解度;分子内形成氢键,极性溶剂中的溶解度小。
二、电荷转移复合物:分子健化合物,是在电子相对非富的分子与电子相对缺乏的分子间发生。
具有给电子基取代基的芳环可形成电子转移复合物,增加稳定性和溶解度。
氯喹可嵌入DNA双螺旋的某些碱基对间,形成电荷转移复合物。
三、金属螯合作用对药效的影响:反式铂无此作用。二巯丙醇作为解毒剂生成重金属螯合物。
第六节 立体因素对药效的影响
一、官能团间的距离
二、立体异构:1、几何异构:生物活性有差别:泰尔登(反式强于顺式、己烯雌酚
2、对映异构:旋光体 抗坏血酸、麻黄碱、丙氧芬、异丙嗪 www.med66.com
3、构象异构:多巴胺反式有效
光学异构有差别:抗坏血酸、肾上腺素、乙胺丁醇、氯霉素、丁溴东莨菪碱、氢溴东莨菪碱、萘普生、氯苯那敏
第十三章 抗生素
作用机制有四种:
1、干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢类 D-丙胺酸多肽转移酶抑制剂
2、影响细菌蛋白质的合成 四环素、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类
3、抑制细菌核酸的合成 利福平
4、损伤细胞膜 多肽类、多烯类
第一节 内酰胺类抗生素
一、青霉素及半合成青霉素类 6-APA (2S,5R,6R) 过敏原:青霉噻唑基,故有交叉耐药性
青霉素G:1、酸性下不稳定,分子重排成青霉二酸 3、碱中羟肟酸铁反应 碱开环
2、强酸加热下成青霉醛和青霉胺 4、酰胺侧链影响活性,口服水解破坏
氨苄西林:成钠盐供注射,第一个用于临床的广谱青霉素。用右旋体。市售三水物
性质: 1、a-氨基酸:茚三酮反应 2、多肽链:双缩脲反应,碱性酒石酸酮紫色。
阿莫西林:(羟氨苄青霉素) 右旋体。同上,发生青毒素的降解反应和氨苄西林的聚合反应。
替莫西林:-CH O,对-内酰胺酶高度稳定。革兰氏阴性菌引起的尿路和软组织感染。-噻吩
哌拉西林:常用钠盐。在a-氨基上引入极性较大基团,对绿脓杆菌有效。 广谱、长效
二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 :7-ACA ( 6R,7R )
对酸较稳定,与青霉素很少或无交叉过敏性,彼此无交叉过敏反应。
头孢噻吩钠:第一代头孢菌素。用于耐青霉素细菌引起的各种感染,口服不易吸收,注射给药。
头孢噻肟钠:第三代头孢菌素。对革兰氏阴性菌,尤肠杆菌强。
甲氧肟基对-内酰胺酶高度稳定,顺式大于反式100倍,光照下易顺转反,故避光。
二氨基噻唑基团,增加亲和力,广谱。 只能注射、耐酶、广谱。
头孢哌酮钠:第三代头孢菌素。对绿脓杆菌的作用较强,注射给药。 与哌拉西林相似
头孢氨苄:臭。阳性大于阴。干燥下稳定,强酸强碱、热、紫外线水解。PH 8.5以下稳定。
性质:1、茚三酮反应 2、硝酸-硫酸 :黄色(头孢类反应)
头孢羟氨苄:特异臭。性质同上,可口服。
头孢克洛:为半合成可口服的第二代头孢菌素。
三、非经典的 -内酰胺类抗生素及 -内酰胺酶抑制剂
克拉维酸、舒巴坦、氨曲南:对酶有抑制,本身又具有抗菌活性。
第二节 四环素类抗生素
由放线菌产生的一类广谱抗生素,菲烷骨架。
一、天然四环素:金霉素,土霉素,四环素。 二、半合成四环素类抗生素
第三节 氨基糖苷类抗生素
链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素。碱性,硫酸盐,良好水溶性。性质稳定,可配制成水液保存,具旋光性。副作用损害第八对颅脑神经,引起不可逆耳聋,对儿童毒性大。
阿米卡星:半合成氨基糖苷类抗生素。适于对卡那、庆大霉素耐药的G所致的尿路、败血症等。
性质:1、与蒽酮的硫酸溶液显蓝色 2、碱性下与硝酸钴沉淀 3、茚三酮反应
第四节 大环内酯类抗生素
红霉素:十四元大环,酸性不稳定。首选耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染。
水溶性小,只能口服,酸中不稳定,易被胃酸破坏。与乳糖酸成盐供注射用。
另有罗红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素。
第五节 氯霉素类抗生素
氯霉素:两个手性C,四个异构体,1R,2R[D-(-)苏阿糖型]有活性。无水乙醇右旋,乙酸乙酯左旋。
性质:1、白或黄绿色晶状结晶 2、性质特稳定,耐热,强酸强碱水解——苯腙 www.med66.com
3、——NO ,与氯化钙和锌粉还原…铁成络合物
应用:治疗伤寒、副伤寒等。长期损害骨骼的造血功能,引起再生障碍性贫血。
甲砜霉素:合成的氯霉素类似物。将硝基换成强吸电子基甲砜基(H CO S-),混旋与左旋基本一致。
第六节 其他抗生素
盐酸林可霉素、林霉素。
总结:右旋体: 氨苄西林、阿莫西林 , 氨基糖苷类具旋光性
水合茚三酮反应:(a-氨基酸) 头孢氨苄、头孢羟氨苄、氨苄西林、阿莫西林、阿米卡星、
链霉素、庆大霉素
稳定:氯霉素(强酸强碱水解)、氨基糖苷类(可成水液)、头孢氨苄(PH 8.5以下稳定)。
-内酰胺酶高度稳定:替莫西林:-CH O 头孢噻肟钠:甲氧肟基;二氨基噻唑,广谱
酸中不稳定:红霉素、青霉素G
生物合成:青霉素、红霉素 除钠盐几乎都不溶于水
第十四章 抗肿瘤药物
第一节 烷化剂
烷化剂属细胞毒类药,对正常细胞同样抑制,恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发。
一、氮芥类:烷化基部分(功能基)+载体部分(改变药物选择性)
盐酸氮芥:只对淋巴瘤有效,毒性大。
氮甲:(甲酰溶肉瘤素),氮甲+苯丙氨酸。精原细胞瘤显著,毒性低,可口服
性质: 1、遇光变红 2、碱中水解 3、茚三酮反应
环磷酰胺:前药。被P450氧化酶氧化,成4-羟基(酮基)环磷酰胺…毒性小,广谱。
异环磷酰胺:前药。生成单氯乙基环磷酰胺。
为骨骼抑制等肾脏毒性、尿道出血。与尿路保护剂美司钠合用。
三、亚硝基脲类:
卡莫司汀(卡氮芥):脑瘤及中枢瘤 性质: 1、酸碱中均不稳定。
二、乙撑亚胺类
塞替派:治疗膀胱癌的首选药。
四、甲磺酸酯及多元醇类
白消安(马利兰):治疗慢性粒细胞白血病。不良反应:消化道反应及骨骼抑制。
性质: 1、加NaOH 水解脱氢——乙醚样特臭四氢呋喃。
第二节 抗代谢药物
通过对DNA合成干扰,抑制肿瘤细胞生存和复制所必须的代谢途径。多用于治疗白血病。生物电子等排原理作结构改动,与代谢物相似。
一、嘧啶拮抗物:
1、 尿嘧啶:氟尿嘧啶(5-FU):实体肿瘤首选。疗效好,2、 毒性大,3、 严重消化道、骨骼抑制。
性质:1、溶于稀HCl和NaOH 2、亚硫酸钠中不稳定
卡莫氟:是5-FU的前药。对结肠、直肠癌的疗效较高。 [医 学教育网 搜集整理]
2、胞嘧啶:盐酸阿糖胞苷:前药,体内转化成三磷酸阿糖胞苷,抑制DNA多聚酶阻止DNA合成。口服吸收较差,静脉连续滴注。用于治疗急性粒细胞白血病。
3、六甲蜜胺:HMM广谱,嘧啶类抗代谢药,抑制二氢叶酸还原酶。
二、嘌呤拮抗物:
巯嘌呤(6-MP):前药,酶促为6-硫代次黄嘌呤核苷酸(硫代肌苷酸),抑制嘌呤核苷酸生物合成。 性质:1、黄色结晶性粉末。 各种急性白血病的治疗。
三、叶酸拮抗剂
甲胺蝶呤:与亚叶酸钙合用降低毒性。主要用于治疗急性白血病。
性质:1、黄色结晶粉末,溶稀碱稀酸 2、二氢叶酸还原酶抑制剂
四、羟基脲
羟基脲:为核苷酸还原酶抑制剂,阴止DNA合成。
第三节 抗肿瘤天然药物
一、抗肿瘤抗生素:直接作用于DNA,为细胞周期非特异性药物。
阿霉素、柔红霉素:急性粒细胞白血病淋巴细胞白血病,骨髓抑制,心脏毒性。
米托蒽醌:细胞周期非特异性药物,作用是阿的5倍,心脏毒性小。急性白血病复发。
二、抗肿瘤的植物药有效成分:喜树碱、长春新碱、紫杉醇
第四节 金属配合物抗肿瘤药物
顺铂:DNA复制停止,阻碍细胞的分裂,反式无作用,胃肠道反应多见。
性质:1、亮黄色或橙黄色。 2、170 C转化为反式 3、水液不稳,光、空气不敏感。
卡铂:对肾脏、消化道反应及耳毒性较低,需静注。
第五节 其他抗肿瘤药物
昂丹司琼:5-HT 受体拮抗剂 .辅助治疗,预防或治疗化疗药物和放疗药物引起的呕吐。他莫昔芬
前药:环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫氟、盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤 口服:氮甲、白消安
甲胺蝶呤、六甲蜜胺:二氢叶酸还原酶抑制剂 黄色结晶性粉末:甲胺蝶呤、巯嘌呤顺铂
第十五章 甾体药物
基本骨架为环戊烷并多氢菲,四个环之间都是反式稠合,即5a系,6个手性C .分雄、雌、孕甾。
第一节 雄性激素和同化激素
甲睾酮: C17位上引入甲基,空间位阻使代谢比较困难,可以口服 .
丙酸睾酮:17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 17位上羟基酯化,增加脂溶性,长效,一次2-4天
苯丙酸诺龙:17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位失碳雄激素,最早使用的蛋白同化激素类,用于烫伤,恶性肿瘤手术前后、严重骨质疏松症,侏儒症及营养吸收不良等。
达那唑:17a-孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异恶唑-17β-醇 为弱雄激素,兼有蛋白同化和抗孕激素作用。治疗子宫内膜异位,系统性红斑狼疮,血小板减少性紫癜等
第二节 雌激素
雌二醇:雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇
治疗卵巢功能不全引起的病症,更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。不易口服。
炔雌醇:3-羟基-19-去甲-17a-孕甾-1,3,5-(10)-三烯-20-炔-17醇 与孕激素配伍成口服避孕药
己烯雌酚:同雌二醇,活性更强,口服有效,尚用作应急事后避孕药。 [医 学教育网 搜集整理]
共性:1、碱性中与苯甲酰氯作用,酚羟基酰化。 雌二醇、炔雌醇
2、硫酸中呈色:雌二醇(黄绿色);炔雌醇(红色);己烯雌酚(橙黄色)
第三节 孕激素
黄体酮(孕酮):孕甾-4-烯-3,20-二酮 两种晶形,a,β ,β易转为a ,活性无差别。
1、C-20位上甲基酮,与高铁离子络合,生成蓝紫色。(其他淡紫或不显色)
2、羰基:盐酸羟胺反应 制成油注射剂,用于流产
3、与异烟肼生成浅黄色化合物
醋酸甲地孕酮: 6-甲基-17a-羟基-孕甾-4,6-烯-3,20-二酮醋酸酯 与雌激素配伍为避孕药
醋酸甲羟孕酮:6a-甲基-17a-羟基-孕甾-4 - 烯- 3,20-二酮醋酸酯 安宫黄体酮,可作长效避孕针
炔诺酮: 17β-羟基-19-去甲-17a-孕甾-4 - 烯-20-炔-3-酮 与雌激素配伍为避孕药
左炔诺酮:D(-)-17a-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮 广泛,生物利用度高
替勃龙:17β-羟基7a-甲基-雌甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮 另同炔诺酮 抑制绝经期妇女骨丢失双炔失碳酯:抗着床口服避孕药。 2a 、17a-二乙炔基
米非司酮:11β-(4-二甲胺基苯基)-17β-羟基-17a-丙炔基-雌甾-4,9-二烯-3-酮 抗早孕
共性:1、含羰基:盐酸羟胺反应 全部有
2、存在 -C≡CH ,乙醇液遇硝酸银生成白色沉淀 .炔雌醇、炔诺酮、左炔诺酮
3、酯基共性:加碱水解,与硫酸共热,产生乙酸乙酯香味。 醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮
第四节 肾上腺皮质激素
醋酸氢化可的松:11β,17a,21- 三羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 抢救危重中毒感染
醋酸地塞米松:16a-甲基-11β,17a,21-三羟基-9a- 氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯
1、a-羟基酮:两者都有,甲醇液与碱性酒石酸共热,氧化亚铜橙红色沉淀
2、醋酸酯:两者都有,醇制氢氧化钾与硫酸共热,生成乙酸乙酯香味。
3、地塞米松:氟离子反应 www.med66.com
醋酸泼尼松龙:(醋酸氢化泼尼松、醋酸强的松龙) 比氢化可的松1,2位多一个双键
醋酸氟轻松: 双氧…6a ,9-二氟……
醋酸曲安奈德:双氧……9氟…… 比上少一个氟
第十六章 维生素
第一节 脂溶性维生素
一、维生素A类: 存在于动物来源的食物如肝奶、蛋黄中,尤以海洋鱼类肝油中。
药典收载VA是维生素A醇的醋酸酯的油溶液,药用VA是稳定性强的维生素A醋酸酯的油制剂。
维生素A1(视黄醇):性质不稳定 1、易氧化(烯丙醇结构) 2、异构化 维生素A2(去氢——)
维生素A醋酸酯:体内被酶水解为VA1醇。 全反式 [医 学教育网 搜集整理]
二、维生素D类:甾醇的开环衍生物,临床主用于抗佝偻病。
维生素D2: 9、10——开环麦角甾…… 1、光、空气变质 2、酸敏感
维生素D3: 9、10——开环胆甾…… 1、遇光空气变质 前药
VD效价国际单位以VD3为标准,1 IU相当于0.025 ug D3.
三、维生素E类:苯并二氢吡喃衍生物 天然VE右旋,合成消旋
维生素E醋酸酯:用于习惯性流产,不育症,进行性肌营养不良等。抗衰老亦有作用。
四、维生素K类:具有2-甲萘醌…… 具有凝血作用,用于凝血酶原过低及新生儿出血症。