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医学免疫学

第01讲　绪　论第03讲　免疫细胞

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　　免疫细胞
　　一、T淋巴细胞
　　（一）T淋巴细胞的表面标志源自骨髓的T祖细胞在胸腺中发育成熟为具有免疫活性的成熟T淋巴细胞，简称T细胞，其膜表面标志分子包括：
　　

T细胞	APC/靶细胞	作用
CD28	B7-1、B7-2	促进T细胞活化、增殖、分化
ICOS	ICOSL	促进T细胞活化、增殖
CD40L	CD40	促进T细胞、APC（B细胞）活化
CD2	CD58	介导黏附，促进T细胞活化
LFA-1	ICAM-1	介导黏附
ICAM-1	LFA-1	介导黏附
CTLA-4	B7-1、B7-2	下调或终止T细胞活化
PD-1	PD-L1、PD-L2	抑制T、B细胞的增殖、活化

　　（二）TCR复合物 TCR是表达在T细胞表面的抗原识别受体，为异二聚体跨膜糖蛋白，分为αβTCR和γδTCR。TCR的4种肽链均由可变（V）区和恒定（C）区组成。V区是TCR识别抗原肽-MHC复合物的结构域。C区含跨膜段和胞内段。V区各有三个高变区或称互补决定区（CDRs）。6个CDRs共同构成抗原结合部位，既识别抗原肽，也识别自身MHC分子。TCR与由5种肽链组成的CD3复合分子形成TCR-CD3复合体，通过CD3分子转导活化信号。

　　（三）T淋巴细胞亚群、功能及临床意义根据成熟T细胞在免疫应答过程中的分化阶段，分为初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞。初始T细胞未接受过抗原剌激，存活期短。接受抗原刺激而活化并分化为效应T细胞和记忆T细胞。记忆T细胞存活达数年，在接受相同抗原刺激后可迅速活化为新的抗原特异性效应T细胞。
　　根据TCR的类型，成熟T细胞分为αβT细胞和γδT细胞，根据其所表达的辅助受体，为CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞，根据功能将T细胞分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc）、调节性T细胞（Treg）等。其中Th细胞为CD4⁺，Tc细胞为CD8⁺，而Treg细胞为CD4⁺CD25⁺。
　　CD4⁺Th细胞可辅助B细胞、Tc和巨噬细胞发挥功能。根据其分泌细胞因子的特征，Th可被进一步分为Th1（分泌IL-2、IFN-γ）、Th2（分泌IL-4、5、6、10）和Th 17（分泌IL-17）等。CD8⁺Tc细胞也称CTL，可特异性杀伤肿瘤细胞和被病毒感染的宿主细胞。
　　1.Th1 分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α；活化巨噬细胞；又称为TDTH。
　　2.Th2 分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等；辅助B细胞活化。
　　3.Th9
　　4.Th17
　　5.Th22
　　6.Tfh
　　
　　CD4⁺CD25⁺（IL-2受体α链）Treg细胞以转录因子Foxp3为更独特的标志分子，在免疫应答中起负调节作用，通过直接接触以及分泌转化生长因子β（TGF-β）和IL-10表现免疫抑制活性。Foxp3转录因子缺陷的个体可罹患致死性自身免疫病，如多（种）内分泌腺病和肠病X性连锁综合征（IPEX）。IPEX综合征患者在出生后的第1年里就可发病，表现有水样腹泻、湿疹性皮炎和胰岛素依赖性糖尿病三联征，多伴发自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症和小管性肾病。

　　
　　二、B淋巴细胞
　　（一）B淋巴细胞的表面标志 B淋巴细胞简称B细胞，以膜结合型免疫球蛋白分子（mIg）和CD20为膜表面标志分子。成熟B细胞尚表达协同刺激分子CD40和CD80/86。
　　
　　（二）BCR复合物 BCR复合物由mIg和Igα/Igβ（CD79a/CD79b）异源二聚体共同组成。mIg能特异结合抗原，但其胞质区很短，不能转导抗原刺激信号。Igα/Igβ胞质区转导抗原与BCR结合所产生的信号。CD19、CD21（补体受体CR2）及CD81为B细胞共受体，它们与BCR非共价结合，提高B细胞对抗原刺激的敏感性。

　　（三）B淋巴迎胞亚群、功能及临床意义根据CD5分子的表达与否将B细胞分为CD5⁺B1细胞和CD5-B2细胞两个亚群。前者高表达IgM、低表达IgD，其BCR能够与多种病原体相关碳水化合物低亲和力结合，产生多反应性的低亲和力IgM。此类天然抗体在感染早期发挥抗细菌和抗病毒作用。B2细胞是适应性体液免疫应答的主要细胞，定居外周免疫器官。在抗原刺激和Th细胞的辅助下，B2细胞最终分化成以产生抗体为主要功能的浆细胞和B记忆细胞。

性质	B1细胞	B2细胞
更新的方式	自我更新	由骨髓产生
自发产生Ig	高	低
针对的抗原	碳水化合物类	蛋白质类
分泌的Ig类别	IgM>IgG	IgG>IgM
特异性	多反应性	特异性
体细胞高频突变	低/无	高
免疫记忆	少/无	有

　　
　　三、自然杀伤（NK）细胞
　　（一）NK细胞的表面标志自然杀伤（NK）细胞是一类不需致敏即可杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞的固有免疫细胞。NK不表达抗原识别受体，表达IgG Fc受体（FcγRⅢ，CD16）和CD56分子。除此之外，人NK细胞表达多种活化性受体和抑制性NK细胞受体（NKCR）。

　　（二）NK细胞受体 NK细胞不表达抗原特异性受体，但表达多种活化性和抑制性NKCR，活化性受体和抑制性受体转导信号的平衡决定了NK细胞对靶细胞的杀伤与否。生理条件下，抑制性NKCR识别组织细胞表面HLA Ⅰ分子，由此产生的活化抑制信号阻止杀伤。在发生病毒感染或者癌变的情况下，细胞表面HLA分子表达下降或缺失，抑制性受体丧失负调作用，活化性受体的信号相对增强，导致NK细胞杀伤。主要的NKCR包括如下几类：
　　1.自然细胞毒受体（NCR）是NK细胞特有的标志和主要的活化型受体，包括NKp46、NKp30和NKp44。NKp46和NKp30表达在处于不同分化阶段的NK细胞表面，NKp44是NK细胞的活化标志。
　　2.杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）有KIR2DL、KIR3DL、KIR2DS和KIR3DS几种类型。KIR的细胞外段均可识别自身HLAI分子，在识别后，KIR2DL和KIR3DL通过胞内段转导抑制信号，KIR2DS和KIR3DS通过细胞内段转导活化信号。
　　3.杀伤细胞凝集素样受体（KLR）有CD94/NKG2A异二聚体和CD94/NKG2C异二聚体两种类型。前者通过NKG2A胞质区转导抑制信号，后者通过NKG2C胞内区转导活化信号。
　　4.NKG2D 是NK细胞表面的活化型受体，其配体是MIC。MIC分子有MIC-A和MIC-B两种。

　　（三）NK细胞的功能及临床意义 NK细胞未经预先致敏就能杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，其杀伤机制和CTL相似。乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞可表达MIC A而被NK细胞杀伤。NK细胞表达FcγRⅢ（IgG的Fc受体），可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤包被特异性IgG的细胞。活化的NK细胞分泌IFN-γ和TNF-α等细胞因子。

　　
　　四、抗原提呈细胞
　　（一）抗原提呈细胞的概念抗原提呈细胞（APC）指能够摄取、加工处理抗原，并将抗原信息以和MHC分子结合形式提呈给T细胞的一类细胞。T细胞不能识别游离抗原，只能识别被APC加工提呈并与MHC分子结合的抗原肽。树突细胞和单核-巨噬细胞能够通过MHC Ⅱ分子提呈外源性抗原肽，被称为专职APC，所有有核细胞均能通过MHC I类分子向CD8⁺T细胞提呈抗原，因此可被认为是广义的APC。

　　（二）抗原提呈细胞的种类通常讲，APC是既表达MHC Ⅱ类也表达MHC I类分子的细胞，可通过MHC Ⅱ类分子抗原肽复合物激活CD4⁺T细胞，也能通过MHC I类分子抗原肽复合物激活CD8⁺T细胞。这类APC被称为专职抗原提呈细胞。专职APC组成性表达MHC Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子，具有强效的抗原摄取、加工、处理与提呈功能，主要包括树突细胞、单核-巨噬细胞以及活化的B细胞。
　　1.树突细胞（DC）是功能最强的专职APC，能够刺激初始T细胞增殖，是适应性T细胞免疫应答的始动细胞。根据来源，DC可被分为髓系DC和浆细胞样DC（pDC）两类。除了抗原提呈功能外，pDC在受到病毒刺激后可释放大量Ⅰ型干扰素发挥抗病毒作用。
　　
　　2.单核-巨噬细胞可吞噬和清除病原微生物，其表面的补体受体和Fc受体可增强其吞噬作用。IFN-γ可显著促进单核-巨噬细胞杀灭被吞噬的胞内寄生菌如结核分枝杆菌。单核-巨噬细胞可通过模式识别受体（PRR）识别病原体相关的模式分子（PAMP）而被激活，分泌炎症细胞因子和炎症介质，启动固有免疫应答。
　　3.B细胞无吞噬功能，主要通过BCR识别、结合、内化抗原。B细胞主要向CD4⁺Th细胞提呈抗原。
　　4.非专职APC 包括皮肤成纤维细胞、胸腺上皮细胞、甲状腺上皮细胞、脑胶质细胞、胰腺β细胞和血管内皮细胞等，它们不能组成性表达MHC Ⅱ类分子，抗原提呈功能较弱。在IFN-γ等细胞因子的作用下，非专职APC可表达MHC Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子，获得增强的抗原提呈能力。

　　（三）外源性抗原的提呈外源性抗原（来自细胞外的抗原物质）在被APC摄取加工后，所产生的抗原肽（13～18个氨基酸残基）与MHC Ⅱ类分子结合形成复合物并被转运到APC的表面，将抗原肽提呈给CD4⁺T细胞。外源性抗原的提呈主要发生在APC。抗原的交叉提呈是指外源性抗原经MHC I类分子提呈给CD8⁺T细胞或内源性抗原经MHC Ⅱ类分子提呈给CD4⁺T细胞的抗原提呈形式。
　　（四）内源性抗原的提呈内源性抗原（来自细胞内病毒基因编码的蛋白和肿瘤抗原等）在胞质中被蛋白酶体降解为含8～12个氨基酸残基的多肽，此多肽由抗原加工相关转运物（TAP）转运到内质网中后与MHC Ⅰ类分子α链和β2m结合形成抗原肽-MHC I类分子复合物，此复合物经高尔基体转运至细胞膜表面，供CD8⁺T细胞识别结合。内源性抗原提呈可发生包括专职APC在内的所有有核细胞。

	MHCⅠ类分子途径	MHCⅡ类分子途径
抗原来源	内源性抗原	外源性抗原
降解抗原的胞内位置	免疫蛋白酶体	MⅡC、溶酶体
抗原与MHC结合部位	内质网	MⅡC
提呈抗原肽的MHC	MHCⅠ类分子	MHCⅡ类分子
伴侣分子和抗原肽转运分子	钙联蛋白、TAP等	Ii 链、钙联蛋白等
加工和提呈抗原的细胞	所有有核细胞	专职性抗原提呈细胞
识别和应答细胞	CD8⁺T细胞（CTL）	CD4⁺T细胞（Th）

　　
　　五、其他免疫细胞
　　（一）单核-巨噬细胞起源于骨髓，分化成巨噬细胞或树突细胞。具有吞噬病原体、提呈抗原和产生细胞因子三个主要功能。单核细胞也可通过ADCC杀伤被抗体致敏或者被病原体感染的宿主细胞。识别受体直接识别病原体而被激活，并产生促炎症细胞因子，推动炎症反应。单核细胞增多症可发生于多种疾病，如慢性炎症、肾上腺皮质功能亢进和脓毒血症等。
　　（二）中性粒细胞外周血中性粒细胞大量增加提示急性感染。中性粒细胞表面有多种受体如IL-8受体、干扰素-γ受体、C5a受体等。功能包括：吞噬，脱颗粒，释放含DNA网状物质形成胞外捕获网（NET），以构成抗微生物的物理屏障。
　　（三）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞血症可见于肠道寄生虫感染、类风湿关节炎、剥脱性皮炎和Addison病（艾迪生病）。功能包括：①参与过敏反应；②抗蠕虫；③抗微生物：如抗呼吸道合疱病毒（RSV）的作用。④免疫调节；⑤损伤修复：如转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）而促进组织修复。

　　（四）嗜碱性粒细胞可聚集于发生超敏反应的炎症组织。胞质中存在大量含组织胺、5-羟色胺和肝素等介质的颗粒，通过表面FcεR Ⅰ的结合变应原被激活，发生脱颗粒而释放介质引发超敏反应。
　　（五）肥大细胞其形态和功能类似于嗜碱性粒细胞。胞质中存在大量含组织胺、5-羟色胺和肝素等介质的颗粒，发生脱颗粒而释故介质引发超敏反应。此类细胞拥有比T细胞更强的产生IL-4的能力。激活的肥大细胞还可合成释放血栓素、前列腺素-D2、白三烯C4、血小板激活因子和嗜酸性粒细胞趋化因子等介质。